SHBG
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Spolnohormonski vezani globulin (SHBG) ili spolnosteroidno-vezani globulin (SSBG) je glikoprotein koji se veže za androgene i estrogene. Ostali steroidni hormoni, kao što su progesteron, kortizol i drugi kortikosteroidi vezani su transkortinom. SHBG se nalazi u svih kičmenjaka, osim u ptica.[5]
Remove ads
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 402 aminokiseline, a molekulska težina 43.779 Da.[6].
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MESRGPLATS | RLLLLLLLLL | LRHTRQGWAL | RPVLPTQSAH | DPPAVHLSNG | ||||
PGQEPIAVMT | FDLTKITKTS | SSFEVRTWDP | EGVIFYGDTN | PKDDWFMLGL | ||||
RDGRPEIQLH | NHWAQLTVGA | GPRLDDGRWH | QVEVKMEGDS | VLLEVDGEEV | ||||
LRLRQVSGPL | TSKRHPIMRI | ALGGLLFPAS | NLRLPLVPAL | DGCLRRDSWL | ||||
DKQAEISASA | PTSLRSCDVE | SNPGIFLPPG | TQAEFNLRDI | PQPHAEPWAF | ||||
SLDLGLKQAA | GSGHLLALGT | PENPSWLSLH | LQDQKVVLSS | GSGPGLDLPL | ||||
VLGLPLQLKL | SMSRVVLSQG | SKMKALALPP | LGLAPLLNLW | AKPQGRLFLG | ||||
ALPGEDSSTS | FCLNGLWAQG | QRLDVDQALN | RSHEIWTHSC | PQSPGNGTDA | ||||
SH |
Remove ads
Funkcija
Testosteron i estradiol cirkuliraju u krvotoku, labavo vezani uglavnom za serumski albumin (~ 54%), a u manjoj mjeri čvrsto vezani za SHBG (~ 44%). Samo vrlo mali udio od oko 1 – 2% je nevezan ili "slobodan", te je samim tim biološki aktivan i sposoban ući u ćelije i aktivirati svoj receptor. SHBG inhibira funkciju ovih hormona. Dakle, na bioraspoloživost spolnih hormona utiče nivo SHBG. Relativni afinitet vezivanja različitih spolnih steroida za SHBG je u pravcu dihidrotestosteron (DHT) > testosteron > androstenediol > estradiol > estron.[7] DHT se veže za SHBG s oko 5 puta afinitetom testosterona i oko 20 puta afinitetom estradiola.[8] Dehidroepiandrosteron (DHEA) slabo je vezan za SHBG, ali dehidroepiandrosteron-sulfat nije vezan za SHBG.[7] Androstenedione nije vezan ni za SHBG, već je vezan isključivo za albumin.[9] Estron-sulfat i estriol također su slabo vezani za SHBG.[10] Za SHBG vezano je Manje od 1% progesterona.[11]
Nivo SHBG obično je oko dva puta veći kod žena nego kod muškaraca. Kod žena SHBG služi za ograničavanje izloženosti i androgenima i estrogenima.[8] Nizak nivo SHBG u žena povezan je sa hiperandrogenizmom i rakom endometrija, zbog pojačane izloženosti androgenima, odnosno estrogenima.[8] Tokom trudnoća, zbog aktivacije proizvodnje SHBG u jetri visokim nivoom estrogena, nivoi SHBG povećavaju se pet do deset puta.[8] Visoki nivoi SHBG tokom trudnoće mogu služe za zaštitu majke od izloženosti fetusnim androgenima koji u metabolizmu izlaze iz placenti.[8] A prikaz slučaja teškog hiperandrogenizma u trudnice zbog rijetkog oblika genetičkog nedostatka SHBG to ilustrira.[8][12]
Remove ads
Biosinteza
SHBG uglavnom proizvodi jetra i oslobađa ga u krvotok. Ostala mjesta koja proizvode SHBG uključuju mozak, maternicu, testise i posteljicu. SHBG proizveden iz testisa naziva se androgen-vezujući protein.
Gen
Gen za SHBG naziva se Shbg, koji se nalazi na hromosomu 17[13] na kratkom kraku između opsega 17p12 → p13.[14] Preklapajući na komplementarnom lancu DNK je gen za člana porodice 2 spermidina/spermina N1-acetiltransferaze (SAT2). U blizini su geni za p53 i ATP1B2 i mentalna retardacija fragilnog X, autosomni homolog 2 (FXR2) na komplementarnom lancu.[15] Postoji osam egzona, od kojih egzon 1 ima tri varijacije nazvane 1L, 1T i 1N, koje pokreću tri promotora: PL, PT i PN. SHBG dolazi s 1L, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8 egzona, povezanih zajedno. Varijacija uključuje SHBG-T kojem nedostaje egzon 7, ali s egzonom 1T, koji promovira promotor PT na suprotnom lancu, kojeg dijeli s onim za SAT2.[16]
Remove ads
Aktivacija promotora
Mehanizam aktiviranja promotora za SHBG u jetri uključuje hepatocitni jedarni faktor 4 alfa (HNF4A) vezanjem za DR1 poput cis-elementa koji zatim stimulira proizvodnju. Natječe se s HNF4A na trećem mjestu promotora PPARG-2, koji smanjuje kopiranje gena u iRNK. Ako je nivo HNF4A nizak, tada se COUP-TF veže na prvo mjesto i isključuje proizvodnju SHBG-a.
Proteini
Globulin koji veže spolni hormon je homodimerni, što znači da ima dva identična peptidna lanca koja čine njegovu strukturu. Sekvenca aminokiselina je ista kao i za androgen-vezujući protein, ali koji ima različite oligosaharide i nastaje u testisima.[13]
SHBG ima dva domena nalik na laminin G, koji čine džepove za vezanje hidrofobnih molekul<. Steroidi su vezani LG-domenom na amino kraju proteina.[5] U džepu domene nalazi se ostatak serina koji privlači dva različita tipa steroida u različitim tačkama, mijenjajući tako njihove orijentacije. Androgeni se vezuju za C3 funkcionalne grupe na A prstenu, a estrogeni se vežu putem hidroksila, vezanog za C17 na D prstenu. Dvije različite orijentacije mijenjaju petlju preko ulaza u džep i položaja trp84 (kod ljudi). Stoga čitav protein signalizira koji hormon nosi na svojoj površini.[5] LG domen koji veže sterode kodira se egzonima 2 do 5.[5] Povezna regija se pridružuje uz dva LG domena zajedno.[5]
Kada je prvi put proizveden, prekursor SHBG imao je vodeći signalni peptid vezan sa 29 aminokiselina. Preostali peptid ima 373 aminokiseline. Postoje dva sumporna mosta.
Šećeri su vezani za dvije različite N-glikolizacijske tačke na asparaginu (351 i 367) i jednu O-glikoliaciju (7) tačke za treonin.[17]
Metali
Za povezivanje dva elementa dimera potreban je ion kalcija. Također se i ion cinka koristi za orijentaciju inače neorganiziranog dijela peptidnog lanca.[5]
Remove ads
Regulacija
SHBG ima i pojačavajući i inhibirajući hormonski uticaj. Smanjuje se visokim nivoima insulina, hormona rasta, insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1), androgena, prolaktina i transkortina. Visoki nivoi estrogena i tiroksina uzrokuju njegovo povećanje.
U nastojanju da objasne smanjenje SHBG-a povezano s pretilošću, nedavni dokazi sugeriraju jetrenu lipogenezu, induciranu šećerom ili monosaharidima, lipidima jetre općenito i citokinima . TNF-alfa i interleukin smanjuju SHBG, dok insulin ne. Kao primjer, anti-psorijazni lijekovi koji inhibiraju TNF-alfa uzrokuju povećanje SHBG. Uobičajeni nizvodni mehanizam za sve ove, uključujući učinak hormona štitnjače[18] bila je smanjena regulacija HNF4, hepatocitnog nuklearnog faktora 4.[19][20][21][22]
Remove ads
Krvne razine
Razvijeni su eeferentni opsezi za testove krvi za SHBG:[23][24]
Klinički značaj
Visok ili nizak nivo



Razine SHBG-a smanjuju androgeni, davanjem anaboličkih steroida,[28] sindrom policistnih jajnika, hipotireoza, pretilost, Cushingov sindrom i akromegalija. Niski nivoi SHBG povećavaju vjerovatnoću za dijabetes tipa 2.[29] Nivo SHBG-a se povećava sa estrogenim stanjima (oralna kontracepcija, trudnoća, hipertireoza, ciroza, anorexia nervosa i određenim droga ma. Dugotrajno ograničenje kalorija od više od 5o% povećava SHBG, dok istovremeno smanjuje slobodni i ukupni testosteron i estradiol. Ograničenje kalorija ne utiče na DHEA-S, koji nema afinitet za SHBG.[30] Sindrom policistnih jajnika povezan je s insulinskom rezistencijom, a višak insulina smanjuje SHBG, što povećava nivo slobodnog testosterona.[31]
U maternici ljudski fetus ima nizak nivo SHBG, što omogućava povećanu aktivnost spolnih hormona. Nakon rođenja, nivo SHBG raste i ostaje na visokom nivou tokom djetinjstva. U pubertetu se nivo SHBG prepolovljuje kod djevojčica, a kod dječaka spušta na četvrtinu. Promjenu u pubertetu pokreće hormon rasta, a njegova pulsibilnost se razlikuje kod dječaka i djevojčica. U trudnica u trećem tromjesečju trudnoće nivo SHBG eskalira na pet do deset puta više od uobičajenog nivoa za ženu. Hipoteza je da ovo štiti od efekta hormona koji proizvodi fetus.
Gojazne djevojčice vjerovatnije će imati ranu menarhu zbog nižih razina SHBG.[5] Anoreksija ili vitka tjelesna građa kod žena dovodi do viših nivoa SHBG, što zauzvrat može dovesti do amenoreja.[5]
Dijabetes tipa 2
Smanjeni nivoi SHBG, a takođe i određeni polimorfizmi gena SHBG, uključeni su u razvoj rezistencije na insulin i dijabetesa tipa 2.[32] Takvi efekti očito uključuju direktno djelovanje na ćelijskom nivou, gdje je postalo očito da ćelijske membrane određenih tkiva sadrže specifične SHBG receptore visokog afiniteta.[33]
Lijekovi
Oralni kontraceptivi koji sadrže etinilestradiol mogu kod žena povećati nivo SHBG za 2–4 puta i smanjiti koncentraciju slobodnog testosterona za 40 do 80%.[34] Mogu se koristiti za liječenje simptoma bolesti hiperandrogenizma, kao što su akne i hirzutizam.[8][34] Neki oralni kontraceptivi, posebno oni koji sadrže visoke doze etinilestradiola (koji se više ne prodaju), mogu povećati nivo SHBG za pet do deset puta.[8]
Neki lijekovi, poput određenih anaboličkih steroida, kao što su mesterolon i danazol i određeni progestini poput levonorgestrel ai noretisterona, imaju visok afinitet za SHBG i mogu se vezati za njega i istisnuti endogene steroide s njega, povećavajući time slobodne koncentracije ovih endogenih steroida.[35][36][37] Procijenjeno je da bi terapeutski nivoi danazola, metiltestosterona, [[fluoksimesterona levonorgestrela i noretisterona zauzimali ili istiskivali testosteron 83–97%, 48–69%, 42–64%, 16– 47% i 4–39% mjesta vezanja za SHBG, dok bi drugi s malim afinitetom za SHBG, poput etinilestradiola, ciproteron-acetata i medroksiprogesteron- acetata, zauzimali ili istiskivali iz testosterona 1% ili manje mjesta vezanja za SHBG.[35][38]
Remove ads
Endogeni steroidi
Mjerenje
Prilikom provjere serumskog estradiola ili testosterona može se odrediti ukupni nivo koji uključuje slobodne i vezane frakcije ili se slobodni dio može izmjeriti sam. Globulin koji veže spolni hormon može se mjeriti odvojeno od ukupnog udjela testosterona.
Indeks slobodnog androgena izražava odnos testosterona prema SHBG i može se koristiti za sumiranje aktivnosti slobodnog testosterona. Najbolji test za testosteron je biodostupni testosteron.
Afinitet i vezanje
Remove ads
Sinonimi
SHBG je poznat pod raznim različitim imenima, kao što su:[44][45][46]
- Globulin vežan za spolni hormon (SHBG)
- Spolni globulin koji veže steroide (SSBG, SBG)
- Proteini koji vežu seksualne steroide (SBP, SSBP)
- Protein koji veže androgen (ABP)
- Estradiol-vezujući protein (EBP)
- Testosteron – estradiol koji vežu globulin (TeBG, TEBG)
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads