TBX3

T-boksni transkripcijski faktor TBX3 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom TBX3.^[5][6]

TBX3
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1H6F
Identifikatori
Aliasi	TBX3
Vanjski ID-jevi	OMIM: 601621 MGI: 98495 HomoloGene: 4371 GeneCards: TBX3
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 12 (čovjek)[1] Bend 12q24.21 Početak 114,670,255 bp[1] Kraj 114,684,175 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 5 (miš)[2] Bend 5 F|5 60.34 cM Početak 119,808,734 bp[2] Kraj 119,822,789 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0001078, GO:0001214, GO:0001206 DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific • sequence-specific DNA binding • GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • vezivanje sa DNK • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Ćelijska komponenta • jedro Biološki proces • forelimb morphogenesis • Ćelijsko starenje • branching involved in mammary gland duct morphogenesis • positive regulation of stem cell proliferation • atrioventricular bundle cell differentiation • negative regulation of epithelial cell differentiation • female genitalia development • transcription, DNA-templated • male genitalia development • multicellular organism development • anterior/posterior axis specification, embryo • outflow tract morphogenesis • skeletal system development • ventricular septum morphogenesis • embryonic forelimb morphogenesis • cardiac muscle cell fate commitment • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1900094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II • heart morphogenesis • regulation of cell population proliferation • heart looping • negative regulation of myoblast differentiation • specification of animal organ position • stem cell population maintenance • luteinizing hormone secretion • follicle-stimulating hormone secretion • blood vessel development • positive regulation of cell population proliferation • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • roof of mouth development • mammary placode formation • in utero embryonic development • mesoderm morphogenesis • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • limb morphogenesis • sinoatrial node cell development • positive regulation of cell cycle • cardiac muscle cell differentiation • limbic system development • embryonic hindlimb morphogenesis • animal organ morphogenesis • embryonic heart tube development • embryonic digit morphogenesis • mammary gland development • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • GO:0045996 negative regulation of transcription, DNA-templated • negative regulation of apoptotic process Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	6926	21386
Ensembl	ENSG00000135111	ENSMUSG00000018604
UniProt	O15119	P70324
RefSeq (mRNK)	NM_016569 NM_005996	NM_011535 NM_198052
RefSeq (bjelančevina)	NP_005987 NP_057653	NP_035665 NP_932169
Lokacija (UCSC)	Chr 12: 114.67 – 114.68 Mb	Chr 5: 119.81 – 119.82 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

T-boks 3 (TBX3) je član porodice gena T-kutije transkripcijskih faktora koji svi dijele visoko konzervirani domen vezanja za DNK poznat kao T-kutija. Porodica gena ove kutije sastoji se od 17 članova kod miševa i ljudi, koji su grupirani u pet potporodica, i to Brachyury (T), T-moždana (Tbr1), TBX1, TBX2 i TBX6. Tbx3 je član potporodice Tbx2 koja uključuje Tbx2, Tbx4 i Tbx5.^[7] Ljudski gen TBX3 nalazi se u hromosomu 12, na poziciji 12q23-24.1 i sastoji se od sedam egzon koji kodiraju protein od 723 aminokiseline (prema ENSEMBL, sklop GRCh38.p12).

Prerada transkripta

Alternativna prerada trankripta rezultira u najmanje četiri različita TBX3 izoforme s TBX3 i TBX3+2a kao dominantnim izoformama. TBX3 +2a je rezultat alternativne prerade drugog introna, što dovodi do dodavanja +2a egzona, pa prema tome ova izoforma ima dodatnih 20 aminokiselina unutar domena vezanja T-kutije DNK.^[8][9] Funkcije TBX3 i TBX3+2a mogu se malo razlikovati kod različitih tipova ćelija.^{[9][10][11][12][13][14]}

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 743 aminokiseline, a molekulska težina 79.389 Da.^[15]

10		20		30		40		50
MSLSMRDPVI		PGTSMAYHPF		LPHRAPDFAM		SAVLGHQPPF		FPALTLPPNG
AAALSLPGAL		AKPIMDQLVG		AAETGIPFSS		LGPQAHLRPL		KTMEPEEEVE
DDPKVHLEAK		ELWDQFHKRG		TEMVITKSGR		RMFPPFKVRC		SGLDKKAKYI
LLMDIIAADD		CRYKFHNSRW		MVAGKADPEM		PKRMYIHPDS		PATGEQWMSK
VVTFHKLKLT		NNISDKHGFT		LAFPSDHATW		QGNYSFGTQT		ILNSMHKYQP
RFHIVRANDI		LKLPYSTFRT		YLFPETEFIA		VTAYQNDKIT		QLKIDNNPFA
KGFRDTGNGR		REKRKQLTLQ		SMRVFDERHK		KENGTSDESS		SEQAAFNCFA
QASSPAASTV		GTSNLKDLCP		SEGESDAEAE		SKEEHGPEAC		DAAKISTTTS
EEPCRDKGSP		AVKAHLFAAE		RPRDSGRLDK		ASPDSRHSPA		TISSSTRGLG
AEERRSPVRE		GTAPAKVEEA		RALPGKEAFA		PLTVQTDAAA		AHLAQGPLPG
LGFAPGLAGQ		QFFNGHPLFL		HPSQFAMGGA		FSSMAAAGMG		PLLATVSGAS
TGVSGLDSTA		MASAAAAQGL		SGASAATLPF		HLQQHVLASQ		GLAMSPFGSL
FPYPYTYMAA		AAAASSAAAS		SSVHRHPFLN		LNTMRPRLRY		SPYSIPVPVP
DGSSLLTTAL		PSMAAAAGPL		DGKVAALAAS		PASVAVDSGS		ELNSRSSTLS
SSSMSLSPKL		CAEKEAATSE		LQSIQRLVSG		LEAKPDRSRS		ASP

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Struktura i funkcija

TBX3 ima domene koji su važni za njegovu funkciju transkripcijskog faktora, a koje uključuju domen koja se veže za DNK (DBD), zvami i T-box, signal nuklearne lokalizacije, dva domena represije (R2 i R1) i aktivacijsko područje (A).^[16] T-okvir prepoznaje palindromsku DNK-sekvencu (T (G/C) ACACCT AGGTGTGAAATT) poznatu kao T-element, ili pola mjesta unutar ove sekvence koja se naziva pola T-elemenata, iako može prepoznati i varijacije unutar konsenzusnih sekvenci T-elemenata. Iako postoji 29 predviđenih mjesta fosforilacija u proteinu TBX3, samo su SP190, SP692 i S720 u potpunosti okarakterizirani. Uključene kinaze su ciklin A-CDK2 na SP190 ili SP354, p38 mitogen-aktivirani protein (MAP) kinaza na SP692 u embrionskim ćelijama bubrega i AKT3 na S720 kod melanoma. Ove izmjene djeluju na konteksto zavisan način i promiču stabilnost proteina TBX3, jedarnu lokalizaciju i transkripcijsku aktivnost.^[17][18]

TBX3 može aktivirati i/ili potisnuti svoje ciljne gene vezivanjem T-elementa ili polovine T-elemenata.^[19] Zaista, Tbx3 veže visoko konzervirane T-elemente za aktiviranje promotora Eomes, T, Sox17 i Gata6, koji su bitni faktori za diferencijaciju mezoderma i vanembrionskog endoderma.^[20][21] Nadalje, u kontekstu raka, TBX3 direktno potiskuje regulatore ćelijskog ciklusa p19^ARF/p14^ARF,^[22] p21^{WAF1 [23]} i TBX2 ^[24] kao i E-kadherin, koji kodira ćelijsku adhezijsku molekulu, za podstcanje proliferacije i migracije. TBX3 izravno potiskuje područje promotora PTEN kojem nedostaju navodni T-elementi, ali koji čini važnu regulatornu jedinicu za PTEN-ove transkripcijske aktivatore, čime se povećava mogućnost da TBX3 može također potisnuti neke svoje ciljne gene ometajući transkripcijske aktivatore.^[25]

Funkcija TBX3 ili kao transkripcijskog represora ili transkripcijskog aktivatora, djelimično je modulirana proteinskim kofaktorima. Naprimjer, može stupiti u interakciju s drugim faktorima transkripcije, poput Nkx2-5, Msx 1/2^[26] i Sox4^[27] to assist it binding to its target genes to regulate heart development ^{[10][28][29][30][31]} i može stupiti u interakciju s histon-deacetilazima (HDACs) 1, 2, 3 i 5, kako bi potisnuo p14ARF u karcinomu dojke i s HDAC5, kako bi supresirao E-kadherin za podsticanje metastaza u hepatoćelijskom karcinomu.^[32][33] Na kraju, TBX3 može također surađivati s drugim faktorima kako bi inhibirao proces prerade iRNK direktnim vezanjem RNK koje sadrže jezgro motiva T-elementa. Zaista, TBX3 stupa u interakciju s koaktivatorom AP1 i receptorom estrogena (CAPERα), kako bi potisnuo dugolančanu nekodirajuću RNK, urotelijski karcinom povezan 1 (UCA1), koji dovodi do zaobilaženja starenja, stabilizacijom p16INK4a iRNK.^[34]

Klinički značaj

TBX3 je uključen u ljudske bolesti, uključujući sindrom ulnusne dojke,^[35] gojaznost,^[36] reumatoidni artritis^[37] i kancer.^[38]

Kod ljudi, heterozigotne mutacije TBX3 dovode do autosomno dominantnog razvojnog poremećaja, sindroma ulnusne dojke (UMS), koji se odlikuje nizom kliničkih značajki,uključujući hipoplaziju mliječnih i apokrinih žlijezda, defekte gornjih udova, malformacije areola, zubne strukture, srca i genitalija.^[8][39] Prijavljeno je nekoliko UMS-a koji uzrokuju mutacije u TBX3 genu, uključujući pet nonsens mutacija, osam pomaka okvira (zbog delecija, duplikacija i insercija), tri misens mutacije i dvije mutacije na mjestu prerade. Misens mutacije unutar T-domen ili gubitak RD1 rezultiraju aberantnim transkriptima i krnjim proteinima TBX3. Ove mutacije dovode do smanjenja vezivanja DNK, kontrole transkripcije i regulacije prerade TBX3 i gubitka funkcije, a povezane su s najtežim fenotipom UMS-a.^{[22][40][41][42]}

Tbx3 je eksprimiran u heterogenim populacijama neurona jezgara hipotalamusnog luka, koja kontroliraju energetsku homeostazu, regulirajući apetit i potrošnju energije, a pokazalo se da ablacija funkcije TBX3 u tim neuronima uzrokuje pretilost na modelima miša. Važno je napomenuti da se pokazalo da je Tbx3 ključni faktor u pokretanju funkcionalne heterogenosti hipotalamusnih neurona, a ta je funkcija konzervirana kod miševa, drozofila i ljudi, za osjetljivost na reumatoidni artritis (RA), a nedavno je istraživanje identificiralo Tbx3 kao gen kandidat za RA u mišjim modelima izazvanim kolagenom artritisom (CIA).^[37][43] Ozbiljnost RA direktno je povezana sa serumskim nivoima TBX3 u modelima CIA miša. Nadalje, pokazalo se da Tbx3 potiskuje proliferaciju B-limfocita i aktivira humoralni imunski odgovor, koji je povezan s hroničnom upalom sinovijalnih žlijezda, što dovodi do RA. Tbx3 bi stoga mogao biti važan faktor u regulaciji imunskog sistema i mogao bi se koristiti kao biomarker za dijagnozu ozbiljnosti RA.

TBX3 je prekomjerno izražen u širokom rasponu karcinoma (karcinom dojke, gušterače, melanom, rak jetre, pluća, želuca, jajnika, mjehura i glave i vrata) i sarkoma (hondrosarkom, fibrosarkom, liposarkom, rabdomiosarkom i sinovijalni sarkom) te doprinosi nekoliko obilježja raka. Zaista, TBX3 može zaobići ćelijsko starenje, apoptozu i anoikis, kao i podsticati nekontroliranu proliferaciju ćelija, stvaranje tumora, angiogenezu i metastaze.^[44][45][46] Nadalje, TBX3 doprinosi širenju matičnih ćelija raka (CSC) i ključni je faktor u regulaciji gena povezanih pluripotencijom u tim ćelijama. CSC doprinosi recidivu tumora i gubitak otpornosti , pa ovo može biti još jedan mehanizam pomoću TBX3 doprinosi stvaranju raka i agresivnosti tumora.^[47] Mehanizmi pomoću kojih TBX3 doprinosi onkogenim procesima djelimično uključuju njegovu sposobnost da inhibira puteve supresije tumora p14^ARF/p53/p21^WAF1/CIP1,^[32][48] p16^INK4a/pRb, p57^KIP2,^[49] PTEN,^[25] E-cadherin^[44][45] and activating the angiogenesis-associated genes FGF2 and VEGF-A^[50] i EMT gena SNAI.