TP53BP2

Apoptozno-stimulirajući protein 2 p53 (ASPP2), znan i kao Bcl2-vezujući protein (Bbp) i tumor supresorski p53-vezujući protein 2 (p53BP2), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 1.^[5][6][7] Za ovaj gen je pronađeno više varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme.

TP53BP2
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1YCS, 2UWQ, 4A63, 4IRV
Identifikatori
Aliasi	TP53BP2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 602143 MGI: 2138319 HomoloGene: 3959 GeneCards: TP53BP2
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 1 (čovjek)[1] Bend 1q41 Početak 223,779,893 bp[1] Kraj 223,845,954 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 1 (miš)[2] Bend 1 H5|1 84.93 cM Početak 182,236,737 bp[2] Kraj 182,289,997 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • vezivanje identičnih proteina • p53 binding • SH3 domain binding • NF-kappaB binding Ćelijska komponenta • perinuklearno područje citoplazme • jedro • citoplazma • mitohondrija • nukleoplazma • citosol • međućelijske veze Biološki proces • ćelijski ciklus • negative regulation of cell cycle • positive regulation of execution phase of apoptosis • GO:0072468 Transdukcija signala • intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator • GO:0097285 apoptoza • positive regulation of neuron death • regulation of signal transduction by p53 class mediator • regulation of apoptotic process • positive regulation of protein insertion into mitochondrial membrane involved in apoptotic signaling pathway Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	7159	209456
Ensembl	ENSG00000143514	ENSMUSG00000026510
UniProt	Q13625	Q8CG79
RefSeq (mRNK)	NM_001031685 NM_005426	NM_173378
RefSeq (bjelančevina)	NP_001026855 NP_005417	NP_775554
Lokacija (UCSC)	Chr 1: 223.78 – 223.85 Mb	Chr 1: 182.24 – 182.29 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Nomenklatura

ASPP2 (aminokiselinski ostaci 600 –1128) prvobitno je identifikovan kao 53BP2 (p53-vezujući protein 2) u pregledu dvohibridnog kvasca, koristeći p53 kao mamac.^[6] Još jedno ispitivanje dvohibridnog kvasca u kojem je Bcl-2 korišten kao mamac doveo je do otkrića drugog fragmenta ASPP2 (ostaci 123-1128) i nazvan je Bbp.^[5][8]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1. 128 aminokiselina, a molekulska težina 125.616 Da.^[9].

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MMPMFLTVYL		SNNEQHFTEV		PVTPETICRD		VVDLCKEPGE		SDCHLAEVWC
GSERPVADNE		RMFDVLQRFG		SQRNEVRFFL		RHERPPGRDI		VSGPRSQDPS
LKRNGVKVPG		EYRRKENGVN		SPRMDLTLAE		LQEMASRQQQ		QIEAQQQLLA
TKEQRLKFLK		QQDQRQQQQV		AEQEKLKRLK		EIAENQEAKL		KKVRALKGHV
EQKRLSNGKL		VEEIEQMNNL		FQQKQRELVL		AVSKVEELTR		QLEMLKNGRI
DSHHDNQSAV		AELDRLYKEL		QLRNKLNQEQ		NAKLQQQREC		LNKRNSEVAV
MDKRVNELRD		RLWKKKAALQ		QKENLPVSSD		GNLPQQAASA		PSRVAAVGPY
IQSSTMPRMP		SRPELLVKPA		LPDGSLVIQA		SEGPMKIQTL		PNMRSGAASQ
TKGSKIHPVG		PDWSPSNADL		FPSQGSASVP		QSTGNALDQV		DDGEVPLREK
EKKVRPFSMF		DAVDQSNAPP		SFGTLRKNQS		SEDILRDAQV		ANKNVAKVPP
PVPTKPKQIN		LPYFGQTNQP		PSDIKPDGSS		QQLSTVVPSM		GTKPKPAGQQ
PRVLLSPSIP		SVGQDQTLSP		GSKQESPPAA		AVRPFTPQPS		KDTLLPPFRK
PQTVAASSIY		SMYTQQQAPG		KNFQQAVQSA		LTKTHTRGPH		FSSVYGKPVI
AAAQNQQQHP		ENIYSNSQGK		PGSPEPETEP		VSSVQENHEN		ERIPRPLSPT
KLLPFLSNPY		RNQSDADLEA		LRKKLSNAPR		PLKKRSSITE		PEGPNGPNIQ
KLLYQRTTIA		AMETISVPSY		PSKSASVTAS		SESPVEIQNP		YLHVEPEKEV
VSLVPESLSP		EDVGNASTEN		SDMPAPSPGL		DYEPEGVPDN		SPNLQNNPEE
PNPEAPHVLD		VYLEEYPPYP		PPPYPSGEPE		GPGEDSVSMR		PPEITGQVSL
PPGKRTNLRK		TGSERIAHGM		RVKFNPLALL		LDSSLEGEFD		LVQRIIYEVD
DPSLPNDEGI		TALHNAVCAG		HTEIVKFLVQ		FGVNVNAADS		DGWTPLHCAA
SCNNVQVCKF		LVESGAAVFA		MTYSDMQTAA		DKCEEMEEGY		TQCSQFLYGV
QEKMGIMNKG		VIYALWDYEP		QNDDELPMKE		GDCMTIIHRE		DEDEIEWWWA
RLNDKEGYVP		RNLLGLYPRI		KPRQRSLA

Struktura

ASPP2 sadrži nekoliko strukturnih i funkcionalnih domena. Njegov N-terminal (ostaci 1–83) ima strukturu nabora nalik na β-list ubikvitina.^[10][11] Prati ga predviđeni α-helikalni domen koji se nalazi između aa 123 i 323.^[5] i domen bogata prolinom (ASPP2 Pro) između aa 674 i 902.^[5] C-terminalni dio ASPP2 sadrži četiri ankirinska ponavljanja i domen SH3, uključene u interakcije protein-protein.^[11][12] ASPP2 nalazi se u perijedarnoj regiji citoplazme.^[13][14]

Funkcija

ASPP2 ima centralnu ulogu u regulaciji apoptoze i ćelijskog rasta, putem svojih interakcija. ASPP2 regulira TP53, tako što poboljšava vezu i funkciju transaktivacije DNK u TP53 na promotorima proapoptoznih gena in vivo.^[8] ASPP2 se vezuje zap53, divljeg tipa, ali ne uspijeva da se veže za mutanta p53, što sugeriše da ASPP2 može biti uključen u sposobnost divljeg tipa p53 za suzbijanje transformacija.^[6] ASPP2 inducira apoptozu, ali nema zaustavljanja ćelijskog ciklusa.^[8]

Članovi porodice

Porodica ASPP uključuje ASPP1, ASPP2 i iASPP. Naziv ASPP je skraćenica za protein p53 koji stimulira apoptozu, naziv naglašava ankirinska ponavljanja, SH3 domena i domena bogateog prolinom koji karakterišu ovu porodicu.^[8] Tri člana porodice potiču iz različitih gena, ali ASPP1 i ASPP2 dijele veću sličnost sekvenci nego iASPP jer N-kraj iASPP-a nema homologiju sa ASPP1 i ASPP2. Sličnosti sekvenci među članovima porodice ASPP ukazuju da ASPP1 i ASPP2 i vjeerovatno imaju slične biološke funkcije koje se razlikuju od iASPP.^[15] Porodica ima ključnu ulogu u regulaciji apoptoze u unutrašnjim i vanjskim apoptotskim putevima.^[8][16] ASPP1 i ASPP2 promovišu, dok iASPP inhibira apoptoze.^[17]

Vezujući partneri

ASPP2 je član porodice ASPP sa najpoznatijim vezujućim partnerima. Prvo se znalo da se visoko konzervirani C-terminal vezuje za p53 preko svojih ankirinskih ponavljanja i domena SH3. U 1994., pomoću sistema dvohibridnog kvasca i nazvan je p53 vezujući protein 2 (53BP2).^[6] Ostali partneri za vezivanje otkriveni su tokom godina, što ukazuje na važnost ankirinskog ponavljanja i SH3 domena za interakcije protein-protein. Neki od poznatih vezujućih partnera ASPP2 uključuju BCL2, p63, p73, jezgro proteina virusa hepatitisa C, amiloid-b-prekursorski protein koji vezuje protein 1 (APP-BP1) , DA-vezani protein (YAP), adenomsku polipozu coli 2 (APC2), RelA/p65, protein-fosfatauu 1 (PP1)^[18] i NFκB (p65)^[19]

Ekspresija

Ekspresija ASPP2 je kodirana genom TP53BP2 i nalazi se u dugom kraku hromosoma 1 na q42.1. Northern blot analize su pokazale da je ASPP2/53BP2 iRNK eksprimiran u mnogim ljudskim tkivima kao što su srce, mozak, placenta, pluća, jetra, skeletni mišići, bubrezi, pankreas, ali na različitim nivoima. Najviši nivo ekspresije ASPP2 otkriven je u skeletnom tkivu.^[6][15]

Klinički značaj

ASPP2 je prvi put bio povezan sa ljudskim rakom kada se kristalna struktura u p53 vezujućem domenu vezala za C-terminal ankirinsko ponavljanje i SH3 domen od ASP2. Sve aminokiseline p53 koje su važne za vezivanje ASPP2 su mutirane kod ljudskih kancera.^[15] Nivoi ekspresije ASPP2 povezani su sa ćelijskom osjetljivošću na apoptozu.^[8] Značaj ASPP2 u ljudskim malignostima naglašen je studijama koje pokazuju da se regulacija ASPP2 obično nalazi u tumorskim i karcinomskim ćelijama koje eksprimiraju divlji tip p53, a u manjoj mjeri mutantni p53.^[20][21] Naprimjer, otkriveno je da je reguliran u metastatskim i invazivnim ćelijama u poređenju sa normalnim epitelom dojke.^[21] Pokazano je da vezivanje ASPP2 za bcl-2 i p53 i ometa progresiju ćelijskog ciklusa na G2-M,^[5] kao i činjenicu da vezivanje ASPP2 za p53 mijenja konformaciju p53 i povećava vezivanje p53 za promotore proapoptotskih gena kao što su Bax i PIG-3, ali ne one G1-zadržan geni, kao što je p21waf1.^[8][22] Jednonukleotidni polimorfizmi ASPP2 su takođe pokazali da su povezani sa predispozicijom za razvoj karcinoma želuca.^[22] Ovo bi moglo biti zbog činjenice da je ASPP2 također tumorski supresor, kao i aktivator p53.^[18]

Nivoi ekspresije ASPP2 su važni; visoki nivoi ekspresije imaju važnu ulogu u izazivanju apoptoza, nezavisno od p53, posredovane putem p63 i p73. Ekspresija je pojačana kao odgovor na oštećenje DNK.^[23][24] S druge strane, utišavanje ekspresije ASPP2 metilacijom uočeno je u nekoliko ćelija ljudskog karcinoma.^[20]