PTGS2

From Wikipedia, the free encyclopedia

PTGS2
Remove ads

Prostaglandin-endoperoksid sintaza 2 (prostaglandin sintaza G/H i ciklooksigenaza) (HUGO-ovi simboli PTGS2; HGNC ID, HGNC:9605), znana i kao ciklooksigenaza-2 ili COX-2, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom PTGS2 sa hromosoma 1[5] Kod ljudi je to jedna od dviju ciklooksigenaza. Učestvuje u konverziji arahidonske kiseline u prostaglandin H2, važnog prekursora prostaciklina, koji se ispoljava u u upalama.

Kratke činjenice Dostupne strukture, PDB ...
Remove ads

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 604 aminokiseline, a molekulska težina 68.996 Da.[6]

1020304050
MLARALLLCAVLALSHTANPCCSHPCQNRGVCMSVGFDQYKCDCTRTGFY
GENCSTPEFLTRIKLFLKPTPNTVHYILTHFKGFWNVVNNIPFLRNAIMS
YVLTSRSHLIDSPPTYNADYGYKSWEAFSNLSYYTRALPPVPDDCPTPLG
VKGKKQLPDSNEIVEKLLLRRKFIPDPQGSNMMFAFFAQHFTHQFFKTDH
KRGPAFTNGLGHGVDLNHIYGETLARQRKLRLFKDGKMKYQIIDGEMYPP
TVKDTQAEMIYPPQVPEHLRFAVGQEVFGLVPGLMMYATIWLREHNRVCD
VLKQEHPEWGDEQLFQTSRLILIGETIKIVIEDYVQHLSGYHFKLKFDPE
LLFNKQFQYQNRIAAEFNTLYHWHPLLPDTFQIHDQKYNYQQFIYNNSIL
LEHGITQFVESFTRQIAGRVAGGRNVPPAVQKVSQASIDQSRQMKYQSFN
EYRKRFMLKPYESFEELTGEKEMSAELEALYGDIDAVELYPALLVEKPRP
DAIFGETMVEVGAPFSLKGLMGNVICSPAYWKPSTFGGEVGFQIINTASI
QSLICNNVKGCPFTSFSVPDPELIKTVTINASSSRSGLDDINPTVLLKER
STEL
Remove ads

Struktura

Thumb
Kao što je prikazano, različiti ligandi vezuju ili alosternu ili katalitsku podjedinicu. Alosterna podjedinica vezuje nesupstrat, aktivirajući FA (npr. palmitinsku kiselinu).
Alosterna podjedinica sa vezanom masnom kiselinom aktivira katalitsku podjedinicu smaanjenjem Km za AA.[7]

PTGS2 (COX-2) postoji kao homodimer, sa svakim monomer sa molekulskom masom od oko po 70 kDa. Tercijarne i kvatarnarne strukture enzima PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) su gotovo identične. Svaka podjedinica ima tri po različita strukturna domena: kratki N-terminalni epidermni faktor rasta (EGF) domen; α-heliksni dio koji veže membranu i C-terminalni katalitski domen. PTGS (COX, koji se može zamijeniti sa "citohrom-oksidazom") enzimi su monotopni membranski proteini; membransko-vezujući domen sastoji se od niza amfipatskih α-heliksa sa nekoliko hidrofobnih aminokiselina izloženih monoslojnoj membrani. PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) su bifunkcionalni enzimi koji provode dvije uzastopne hemijske reakcije na prostorno različitim, ali mehanički spojenim aktivnim mjestima. Aktivna mjesta i ciklooksigenaza i peroksidaza nalaze se u katalitskom domenu, koji čini približno 80% proteina. Katalitski domen je homologan peroksidazama sisara, kao što je mijeloperoksidaza.[8][9] Utvrđeno je da ljudski PTGS2 (COX-2) funkcionira kao konformacijski heterodimer koji ima katalitski monomer (E-cat) i alosterni monomer (E-allo). Hem se vezuje samo za peroksidazno mjesto E-cat dok supstrati, kao i određeni inhibitori (npr. celekoksib), vezuju COX mjesto E-cat. E-cat regulira E-allo na način koji ovisi o tome koji je ligand vezan za E-allo. Supstrat i nesupstrat masne+h kiselina (FAs) i neki PTGS (COX) inhibitori (npr. naproksen) vezuju se prvenstveno za PTGS (COX) mjesto u E-allo. Arahidonska kiselina može se vezati za E-cat i E-allo, ali afinitet AA za E-allo je 25 puta veći nego za Ecat. Palmitinska kiselina, efikasan stimulator huPGHS-2, vezuje samo E-allo u kokristalima palmitinske kiseline/mišjeg PGHS-2. Nesupstratne FA mogu potencirati ili oslabiti PTGS (COX) inhibitore, u zavisnosti od masne kiseline i os toga da li se inhibitor vezuje za E-cat ili E-allo. Studije sugeriraju da je koncentracija i sastav bazena slobodnih masnih kiselina u okruženju u kojem PGHS-2 funkcionira u ćelijama, koji se također naziva FA ton, ključni faktor koji regulira aktivnost PGHS-2 i njegov odgovor na PTGS ( COX) inhibitor.[7]

Remove ads

Funkcija

PTGS2 (COX-2), pretvara arahidonsku kiselinu (AA) u prostaglandin endoperoksid H2. PTGS su mete za NSAID i inhibitore specifične za PTGS2 (COX-2) koji se nazivaju koksibi. PTGS-2 je homodimerna sekvenca. Svaki monomer enzima ima peroksidazu i aktivno mjesto PTGS (COX). PTGS (COX) enzimi kataliziraju konverziju arahidonske kiseline u prostaglandine u dva koraka. Prvo, vodik se apstrahuje iz ugljika 13 arahidonske kiseline, a zatim se dvije molekule kisika dodaju na PTGS2 (COX-2), dajući PGG2. Drugo, PGG2 se redukuje u PGH2 na aktivnom mjestu peroksidaze. Sintetizirani PGH2 se pretvara u prostaglandine (PGD2, PGE2, PGF), prostaciklin (PGI2) ili tromboksan A2 pomoću tkivno specifičnih izomeraza.[10]

Dok metabolizira arahidonsku kiselinu prvenstveno u PGG2, COX-2, također pretvara ovu masnu kiselinu u male količine racemske mješavine 15-hidroksiikozatetraenske kiseline (tj. 15-HETE) sastavljene od ~22% 15(R )-HETE i ~78% 15(S)-HETE stereoizomeri, kao i male količine 11(R)-HETE.[11] Dva 15-HETE stereoizomera imaju unutrašnju biološku aktivnost, ali, što je možda još važnije, mogu se dalje metabolizirati u glavnu klasu agenasa, lipoksine. Nadalje, COX-2 tretiran aspirinom metabolizira arahidonsku kiselinu gotovo isključivo u 15(R)-HETE, koji se produkt može dalje metabolizirati u epi-lipoksine.[12] Lipoksini i epilipoksini su moćni antiupalni agensi i mogu doprinijeti ukupnom djelovanju dva COX-a, kao i u aspirinu.

COX-2 prirodno inhibira kalcitriol (aktivni oblik vitamina D).[13][14]

Klinički značaj

Thumb
NSAID-ov nespecifični inhibitor PTGS2 (COX-2)) flurbiprofen (zeleni) vezan za PTGS2 (COX-2). Flurbiprofen se stabilizuje hidrofobnim i polarnim interakcijama (Tyr-355 i Arg-120).[15]

PTGS2 (COX-2) nije eksprimiran u normalnim uslovima u većini ćelija, ali povišeni nivoi se nalaze tokom upala. PTGS1 (COX-1) je konstitutivno izražen u mnogim tkivima i dominantan je oblik u sluznici želuca i u bubrezima. Inhibicija PTGS1 (COX-1) smanjuje baznu proizvodnju citoprotektivnih PGE2 i PGI2 u želucu, što može izazvati čir na želucu. Pošto se PTGS2 (COX-2) generalno eksprimira samo u ćelijama u kojima su prostaglandini povećani (npr. tokom upale), sumnjalo se da kandidati za lijekove koji selektivno inhibiraju PTGS2 (COX-2) pokazuju manje nusefekata[9] ali se pokazalo da značajno povećava rizik od kardiovaskularnih događaja, kao što su srčani i moždani udar. Dva različita mehanizma mogu objasniti kontradiktorne efekte. Niske doze aspirina štite od srčanog i moždanog udara, blokiranjem PTGS1 (COX-1) od stvaranja prostaglandina zvanog tromboksan A2. On spaja trombocite i podstiče zgrušavanje; inhibiranje ovoga pomaže u prevenciji srčanih bolesti. S druge strane, PTGS2 (COX-2) je važniji izvor prostaglandina, posebno prostaciklina koji se nalazi u sluznici krvnih sudova. Prostaciklin opušta ili odljepljuje trombocite, pa selektivni inhibitori COX-2 (koksibi) povećavaju rizik od kardiovaskularnih događaja zbog zgrušavanja.[16]

Nesteroidni antiupalni lijekovi (NSAID) inhibiraju proizvodnju prostaglandina PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2). NSAID selektivni za inhibiciju PTGS2 (COX-2) imaju manju vjerovatnoću od uobičajenih lijekova da izazovu gastrointestinalne nuspojave, ali mogu uzrokovati kardiovaskularne poteškoće, kao što su srčana insuficijencija, infarkt miokarda i moždani udar. Studije s ljudskim Famakološk i genegtičke studije na genetički manipuliranim glodarima i drugim životinjskim modelima i randomizirana ispitivanja pokazuju da je to zbog supresije PTGS2 (COX-2) zavisnih kardioprotektivnih prostaglandina, a prostaciklina posebno.[17]

Ekspresija PTGS2 (COX-2) je pojačana kod mnogih karcinoma. Prekomjerna ekspresija PTGS2 (COX-2) zajedno sa povećanom angiogenezom i ekspresijom SLC2A1 (GLUT-1) značajno je povezana s karcinomom žučne kese.[18] Nadalje, proizvod PTGS2 (COX-2), PGH2 pretvara se od prostaglandin E2 sintaze u PGE 2, što zauzvrat može stimulirati napredovanje raka. Shodno tome, inhibicija PTGS2 (COX-2) može imati koristi u prevenciji i liječenju ovih tipova raka.[19][20]

Ekspresija COX-2 pronađena je u ljudskim idiopatskim epiretinalnim membranama.[21] Blokiranje ciklooksigenaza i lornoksikamnom akutnom stadiju upale smanjilo je učestalost formiranja membrane za 43% u dispaznom modelu PVR i za 31% u konkanavalinu jedan. Lornoxicam ne samo da je normalizirao ekspresiju ciklooksigenaza u oba modela PVR, već je neutralizirao i promjene debljine retine i eožnjače, uzrokovane injekcijom proupalnih agenasa. Ove činjenice naglašavaju značaj ciklooksigenaza i prostaglandina u razvoju PVR.[22]

Povećanje regulacije gena PTGS2 također je povezano s više faza ljudske reprodukcije. Prisutnost gena se nalazi u horionskoj ploči, u amnionskom epitelu, sincitiotrofoblastima, viloznim fibroblastima, horionskim trofoblastima, amnionskim trofoblastima, kao i baznoj ploči placente, u deciduumskim ćelijama i ekstraviloznim citotrofoblastima. Tokom procesa horioamnionitis/deciduitisa, regulacija PTGS2 u amnionu i horiodecidua je jedan od tri ograničena efekta upale u maternici. Povećana ekspresija gena PTGS2 u fetusnim membranama povezana je sa prisustvom upale, što uzrokuje ekspresiju gena za prostaglandin maternice i imunolokalizaciju proteinskog puta prostaglandina u ćelijama horionskog trofoblasta i susednim deciduama ili horionu. PTGS2 povezan je sa upalnim sistemom i primećen je u upalnim leukocitima. Zapaženo je da postoji pozitivna korelacija sa ekspresijom PTGS2 u amnionu tokom spontanog porođaja i otkriveno je da je povećana ekspresija sa gestacijskom dobi nakon prisustva porođaja, bez uočenih promjena u amnionu i horiodecidui, tokom prijevremenih ili terminskih porođaja. Dodatno, oksitocin stimulira ekspresiju PTGS2 u miometrijskim ćelijama.[23]

Pokazalo se da nositelji mutantnog alela PTGS2 5939Cu kineskoj populaciji Han imaju veći rizik od karcinoma želuca. Osim toga, pronađena je veza između infekcije Helicobacter pylori i prisustva alela 5939C.[24]

Remove ads

Interakcije

Pokazalo se da PTGS2 ima interakcije sa kaveolinom 1.[25]

Također pogledajte

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads