PTGS2
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Prostaglandin-endoperoksid sintaza 2 (prostaglandin sintaza G/H i ciklooksigenaza) (HUGO-ovi simboli PTGS2; HGNC ID, HGNC:9605), znana i kao ciklooksigenaza-2 ili COX-2, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom PTGS2 sa hromosoma 1[5] Kod ljudi je to jedna od dviju ciklooksigenaza. Učestvuje u konverziji arahidonske kiseline u prostaglandin H2, važnog prekursora prostaciklina, koji se ispoljava u u upalama.
Remove ads
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 604 aminokiseline, a molekulska težina 68.996 Da.[6]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MLARALLLCA | VLALSHTANP | CCSHPCQNRG | VCMSVGFDQY | KCDCTRTGFY | ||||
GENCSTPEFL | TRIKLFLKPT | PNTVHYILTH | FKGFWNVVNN | IPFLRNAIMS | ||||
YVLTSRSHLI | DSPPTYNADY | GYKSWEAFSN | LSYYTRALPP | VPDDCPTPLG | ||||
VKGKKQLPDS | NEIVEKLLLR | RKFIPDPQGS | NMMFAFFAQH | FTHQFFKTDH | ||||
KRGPAFTNGL | GHGVDLNHIY | GETLARQRKL | RLFKDGKMKY | QIIDGEMYPP | ||||
TVKDTQAEMI | YPPQVPEHLR | FAVGQEVFGL | VPGLMMYATI | WLREHNRVCD | ||||
VLKQEHPEWG | DEQLFQTSRL | ILIGETIKIV | IEDYVQHLSG | YHFKLKFDPE | ||||
LLFNKQFQYQ | NRIAAEFNTL | YHWHPLLPDT | FQIHDQKYNY | QQFIYNNSIL | ||||
LEHGITQFVE | SFTRQIAGRV | AGGRNVPPAV | QKVSQASIDQ | SRQMKYQSFN | ||||
EYRKRFMLKP | YESFEELTGE | KEMSAELEAL | YGDIDAVELY | PALLVEKPRP | ||||
DAIFGETMVE | VGAPFSLKGL | MGNVICSPAY | WKPSTFGGEV | GFQIINTASI | ||||
QSLICNNVKG | CPFTSFSVPD | PELIKTVTIN | ASSSRSGLDD | INPTVLLKER | ||||
STEL |
Remove ads
Struktura

Alosterna podjedinica sa vezanom masnom kiselinom aktivira katalitsku podjedinicu smaanjenjem Km za AA.[7]
PTGS2 (COX-2) postoji kao homodimer, sa svakim monomer sa molekulskom masom od oko po 70 kDa. Tercijarne i kvatarnarne strukture enzima PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) su gotovo identične. Svaka podjedinica ima tri po različita strukturna domena: kratki N-terminalni epidermni faktor rasta (EGF) domen; α-heliksni dio koji veže membranu i C-terminalni katalitski domen. PTGS (COX, koji se može zamijeniti sa "citohrom-oksidazom") enzimi su monotopni membranski proteini; membransko-vezujući domen sastoji se od niza amfipatskih α-heliksa sa nekoliko hidrofobnih aminokiselina izloženih monoslojnoj membrani. PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2) su bifunkcionalni enzimi koji provode dvije uzastopne hemijske reakcije na prostorno različitim, ali mehanički spojenim aktivnim mjestima. Aktivna mjesta i ciklooksigenaza i peroksidaza nalaze se u katalitskom domenu, koji čini približno 80% proteina. Katalitski domen je homologan peroksidazama sisara, kao što je mijeloperoksidaza.[8][9] Utvrđeno je da ljudski PTGS2 (COX-2) funkcionira kao konformacijski heterodimer koji ima katalitski monomer (E-cat) i alosterni monomer (E-allo). Hem se vezuje samo za peroksidazno mjesto E-cat dok supstrati, kao i određeni inhibitori (npr. celekoksib), vezuju COX mjesto E-cat. E-cat regulira E-allo na način koji ovisi o tome koji je ligand vezan za E-allo. Supstrat i nesupstrat masne+h kiselina (FAs) i neki PTGS (COX) inhibitori (npr. naproksen) vezuju se prvenstveno za PTGS (COX) mjesto u E-allo. Arahidonska kiselina može se vezati za E-cat i E-allo, ali afinitet AA za E-allo je 25 puta veći nego za Ecat. Palmitinska kiselina, efikasan stimulator huPGHS-2, vezuje samo E-allo u kokristalima palmitinske kiseline/mišjeg PGHS-2. Nesupstratne FA mogu potencirati ili oslabiti PTGS (COX) inhibitore, u zavisnosti od masne kiseline i os toga da li se inhibitor vezuje za E-cat ili E-allo. Studije sugeriraju da je koncentracija i sastav bazena slobodnih masnih kiselina u okruženju u kojem PGHS-2 funkcionira u ćelijama, koji se također naziva FA ton, ključni faktor koji regulira aktivnost PGHS-2 i njegov odgovor na PTGS ( COX) inhibitor.[7]
Remove ads
Funkcija
PTGS2 (COX-2), pretvara arahidonsku kiselinu (AA) u prostaglandin endoperoksid H2. PTGS su mete za NSAID i inhibitore specifične za PTGS2 (COX-2) koji se nazivaju koksibi. PTGS-2 je homodimerna sekvenca. Svaki monomer enzima ima peroksidazu i aktivno mjesto PTGS (COX). PTGS (COX) enzimi kataliziraju konverziju arahidonske kiseline u prostaglandine u dva koraka. Prvo, vodik se apstrahuje iz ugljika 13 arahidonske kiseline, a zatim se dvije molekule kisika dodaju na PTGS2 (COX-2), dajući PGG2. Drugo, PGG2 se redukuje u PGH2 na aktivnom mjestu peroksidaze. Sintetizirani PGH2 se pretvara u prostaglandine (PGD2, PGE2, PGF2α), prostaciklin (PGI2) ili tromboksan A2 pomoću tkivno specifičnih izomeraza.[10]
Dok metabolizira arahidonsku kiselinu prvenstveno u PGG2, COX-2, također pretvara ovu masnu kiselinu u male količine racemske mješavine 15-hidroksiikozatetraenske kiseline (tj. 15-HETE) sastavljene od ~22% 15(R )-HETE i ~78% 15(S)-HETE stereoizomeri, kao i male količine 11(R)-HETE.[11] Dva 15-HETE stereoizomera imaju unutrašnju biološku aktivnost, ali, što je možda još važnije, mogu se dalje metabolizirati u glavnu klasu agenasa, lipoksine. Nadalje, COX-2 tretiran aspirinom metabolizira arahidonsku kiselinu gotovo isključivo u 15(R)-HETE, koji se produkt može dalje metabolizirati u epi-lipoksine.[12] Lipoksini i epilipoksini su moćni antiupalni agensi i mogu doprinijeti ukupnom djelovanju dva COX-a, kao i u aspirinu.
COX-2 prirodno inhibira kalcitriol (aktivni oblik vitamina D).[13][14]
Klinički značaj

PTGS2 (COX-2) nije eksprimiran u normalnim uslovima u većini ćelija, ali povišeni nivoi se nalaze tokom upala. PTGS1 (COX-1) je konstitutivno izražen u mnogim tkivima i dominantan je oblik u sluznici želuca i u bubrezima. Inhibicija PTGS1 (COX-1) smanjuje baznu proizvodnju citoprotektivnih PGE2 i PGI2 u želucu, što može izazvati čir na želucu. Pošto se PTGS2 (COX-2) generalno eksprimira samo u ćelijama u kojima su prostaglandini povećani (npr. tokom upale), sumnjalo se da kandidati za lijekove koji selektivno inhibiraju PTGS2 (COX-2) pokazuju manje nusefekata[9] ali se pokazalo da značajno povećava rizik od kardiovaskularnih događaja, kao što su srčani i moždani udar. Dva različita mehanizma mogu objasniti kontradiktorne efekte. Niske doze aspirina štite od srčanog i moždanog udara, blokiranjem PTGS1 (COX-1) od stvaranja prostaglandina zvanog tromboksan A2. On spaja trombocite i podstiče zgrušavanje; inhibiranje ovoga pomaže u prevenciji srčanih bolesti. S druge strane, PTGS2 (COX-2) je važniji izvor prostaglandina, posebno prostaciklina koji se nalazi u sluznici krvnih sudova. Prostaciklin opušta ili odljepljuje trombocite, pa selektivni inhibitori COX-2 (koksibi) povećavaju rizik od kardiovaskularnih događaja zbog zgrušavanja.[16]
Nesteroidni antiupalni lijekovi (NSAID) inhibiraju proizvodnju prostaglandina PTGS1 (COX-1) i PTGS2 (COX-2). NSAID selektivni za inhibiciju PTGS2 (COX-2) imaju manju vjerovatnoću od uobičajenih lijekova da izazovu gastrointestinalne nuspojave, ali mogu uzrokovati kardiovaskularne poteškoće, kao što su srčana insuficijencija, infarkt miokarda i moždani udar. Studije s ljudskim Famakološk i genegtičke studije na genetički manipuliranim glodarima i drugim životinjskim modelima i randomizirana ispitivanja pokazuju da je to zbog supresije PTGS2 (COX-2) zavisnih kardioprotektivnih prostaglandina, a prostaciklina posebno.[17]
Ekspresija PTGS2 (COX-2) je pojačana kod mnogih karcinoma. Prekomjerna ekspresija PTGS2 (COX-2) zajedno sa povećanom angiogenezom i ekspresijom SLC2A1 (GLUT-1) značajno je povezana s karcinomom žučne kese.[18] Nadalje, proizvod PTGS2 (COX-2), PGH2 pretvara se od prostaglandin E2 sintaze u PGE 2, što zauzvrat može stimulirati napredovanje raka. Shodno tome, inhibicija PTGS2 (COX-2) može imati koristi u prevenciji i liječenju ovih tipova raka.[19][20]
Ekspresija COX-2 pronađena je u ljudskim idiopatskim epiretinalnim membranama.[21] Blokiranje ciklooksigenaza i lornoksikamnom akutnom stadiju upale smanjilo je učestalost formiranja membrane za 43% u dispaznom modelu PVR i za 31% u konkanavalinu jedan. Lornoxicam ne samo da je normalizirao ekspresiju ciklooksigenaza u oba modela PVR, već je neutralizirao i promjene debljine retine i eožnjače, uzrokovane injekcijom proupalnih agenasa. Ove činjenice naglašavaju značaj ciklooksigenaza i prostaglandina u razvoju PVR.[22]
Povećanje regulacije gena PTGS2 također je povezano s više faza ljudske reprodukcije. Prisutnost gena se nalazi u horionskoj ploči, u amnionskom epitelu, sincitiotrofoblastima, viloznim fibroblastima, horionskim trofoblastima, amnionskim trofoblastima, kao i baznoj ploči placente, u deciduumskim ćelijama i ekstraviloznim citotrofoblastima. Tokom procesa horioamnionitis/deciduitisa, regulacija PTGS2 u amnionu i horiodecidua je jedan od tri ograničena efekta upale u maternici. Povećana ekspresija gena PTGS2 u fetusnim membranama povezana je sa prisustvom upale, što uzrokuje ekspresiju gena za prostaglandin maternice i imunolokalizaciju proteinskog puta prostaglandina u ćelijama horionskog trofoblasta i susednim deciduama ili horionu. PTGS2 povezan je sa upalnim sistemom i primećen je u upalnim leukocitima. Zapaženo je da postoji pozitivna korelacija sa ekspresijom PTGS2 u amnionu tokom spontanog porođaja i otkriveno je da je povećana ekspresija sa gestacijskom dobi nakon prisustva porođaja, bez uočenih promjena u amnionu i horiodecidui, tokom prijevremenih ili terminskih porođaja. Dodatno, oksitocin stimulira ekspresiju PTGS2 u miometrijskim ćelijama.[23]
Pokazalo se da nositelji mutantnog alela PTGS2 5939Cu kineskoj populaciji Han imaju veći rizik od karcinoma želuca. Osim toga, pronađena je veza između infekcije Helicobacter pylori i prisustva alela 5939C.[24]
Remove ads
Interakcije
Pokazalo se da PTGS2 ima interakcije sa kaveolinom 1.[25]
Također pogledajte
- Arahidonska kiselina
- Ciklooksigenaza
- Ciklooksigenaza 1
- NSAID
- COX-2 selektivni inhibitor
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads