FANCM

Gen komplementacijske grupe M Fanconijeve anemije, znan i kao FANCM jest ljudski gen sa hromosoma 14.^[5][6] To je nova meta u terapiji raka, posebno raka sa specifičnim genetičkim nedostacima.^[7][8]

FANCM
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 4BXO, 4DAY, 4DRB, 4E45, 4M6W
Identifikatori
Aliasi	FANCM
Vanjski ID-jevi	OMIM: 609644 MGI: 2442306 HomoloGene: 35378 GeneCards: FANCM
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 14 (čovjek)[1] Bend 14q21.2 Početak 45,135,930 bp[1] Kraj 45,200,890 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 12 (miš)[2] Bend 12 C1|12 27.21 cM Početak 65,122,377 bp[2] Kraj 65,178,832 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • vezivanje sa DNK • nuclease activity • nucleotide binding • chromatin binding • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • ATP binding • hydrolase activity • GO:0008026 helicase activity • GO:0043140 3'-5' DNA helicase activity Ćelijska komponenta • FANCM-MHF complex • Fanconi anaemia nuclear complex • jedro • nukleoplazma Biološki proces • resolution of meiotic recombination intermediates • interstrand cross-link repair • replication fork processing • nucleic acid phosphodiester bond hydrolysis • cellular response to DNA damage stimulus • GO:0100026 Popravka DNK • DNA duplex unwinding • positive regulation of protein monoubiquitination Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	57697	104806
Ensembl	ENSG00000187790	ENSMUSG00000055884
UniProt	Q8IYD8	Q8BGE5
RefSeq (mRNK)	NM_001308133 NM_001308134 NM_020937	NM_178912 NM_001364447
RefSeq (bjelančevina)	NP_001295062 NP_001295063 NP_065988	NP_849243 NP_001351376
Lokacija (UCSC)	Chr 14: 45.14 – 45.2 Mb	Chr 12: 65.12 – 65.18 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Komplementacijska grupa M Fanconijeve anemije
Identifikatori
Simbol	FANCM
Alt. simboli	KIAA1596
NCBI gen	57697
HGNC	23168
OMIM	609644
PDB	4BXO
RefSeq	XM_048128
UniProt	Q8IYD8
Ostali podaci
EC broj	3.6.1.-
Lokus	Hrom. 14 q21.3
Pretraga za Strukture Swiss-model Domene InterPro

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 2.048 aminokiselina, a molekulska težina 232.191 Da.^[5]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MSGRQRTLFQ		TWGSSISRSS		GTPGCSSGTE		RPQSPGSSKA		PLPAAAEAQL
ESDDDVLLVA		AYEAERQLCL		ENGGFCTSAG		ALWIYPTNCP		VRDYQLHISR
AALFCNTLVC		LPTGLGKTFI		AAVVMYNFYR		WFPSGKVVFM		APTKPLVTQQ
IEACYQVMGI		PQSHMAEMTG		STQASTRKEI		WCSKRVLFLT		PQVMVNDLSR
GACPAAEIKC		LVIDEAHKAL		GNYAYCQVVR		ELVKYTNHFR		ILALSATPGS
DIKAVQQVIT		NLLIGQIELR		SEDSPDILTY		SHERKVEKLI		VPLGEELAAI
QKTYIQILES		FARSLIQRNV		LMRRDIPNLT		KYQIILARDQ		FRKNPSPNIV
GIQQGIIEGE		FAICISLYHG		YELLQQMGMR		SLYFFLCGIM		DGTKGMTRSK
NELGRNEDFM		KLYNHLECMF		ARTRSTSANG		ISAIQQGDKN		KKFVYSHPKL
KKLEEVVIEH		FKSWNAENTT		EKKRDETRVM		IFSSFRDSVQ		EIAEMLSQHQ
PIIRVMTFVG		HASGKSTKGF		TQKEQLEVVK		QFRDGGYNTL		VSTCVGEEGL
DIGEVDLIIC		FDSQKSPIRL		VQRMGRTGRK		RQGRIVIILS		EGREERIYNQ
SQSNKRSIYK		AISSNRQVLH		FYQRSPRMVP		DGINPKLHKM		FITHGVYEPE
KPSRNLQRKS		SIFSYRDGMR		QSSLKKDWFL		SEEEFKLWNR		LYRLRDSDEI
KEITLPQVQF		SSLQNEENKP		AQESTTGIHQ		LSLSEWRLWQ		DHPLPTHQVD
HSDRCRHFIG		LMQMIEGMRH		EEGECSYELE		VESYLQMEDV		TSTFIAPRNE
SNNLASDTFI		THKKSSFIKN		INQGSSSSVI		ESDEECAEIV		KQTHIKPTKI
VSLKKKVSKE		IKKDQLKKEN		NHGIIDSVDN		DRNSTVENIF		QEDLPNDKRT
SDTDEIAATC		TINENVIKEP		CVLLTECQFT		NKSTSSLAGN		VLDSGYNSFN
DEKSVSSNLF		LPFEEELYIV		RTDDQFYNCH		SLTKEVLANV		ERFLSYSPPP
LSGLSDLEYE		IAKGTALENL		LFLPCAEHLR		SDKCTCLLSH		SAVNSQQNLE
LNSLKCINYP		SEKSCLYDIP		NDNISDEPSL		CDCDVHKHNQ		NENLVPNNRV
QIHRSPAQNL		VGENNHDVDN		SDLPVLSTDQ		DESLLLFEDV		NTEFDDVSLS
PLNSKSESLP		VSDKTAISET		PLVSQFLISD		ELLLDNNSEL		QDQITRDANS
FKSRDQRGVQ		EEKVKNHEDI		FDCSRDLFSV		TFDLGFCSPD		SDDEILEHTS
DSNRPLDDLY		GRYLEIKEIS		DANYVSNQAL		IPRDHSKNFT		SGTVIIPSNE
DMQNPNYVHL		PLSAAKNEEL		LSPGYSQFSL		PVQKKVMSTP		LSKSNTLNSF
SKIRKEILKT		PDSSKEKVNL		QRFKEALNST		FDYSEFSLEK		SKSSGPMYLH
KSCHSVEDGQ		LLTSNESEDD		EIFRRKVKRA		KGNVLNSPED		QKNSEVDSPL
HAVKKRRFPI		NRSELSSSDE		SENFPKPCSQ		LEDFKVCNGN		ARRGIKVPKR
QSHLKHVARK		FLDDEAELSE		EDAEYVSSDE		NDESENEQDS		SLLDFLNDET
QLSQAINDSE		MRAIYMKSLR		SPMMNNKYKM		IHKTHKNINI		FSQIPEQDET
YLEDSFCVDE		EESCKGQSSE		EEVCVDFNLI		TDDCFANSKK		YKTRRAVMLK
EMMEQNCAHS		KKKLSRIILP		DDSSEEENNV		NDKRESNIAV		NPSTVKKNKQ
QDHCLNSVPS		GSSAQSKVRS		TPRVNPLAKQ		SKQTSLNLKD		TISEVSDFKP
QNHNEVQSTT		PPFTTVDSQK		DCRKFPVPQK		DGSALEDSST		SGASCSKSRP
HLAGTHTSLR		LPQEGKGTCI		LVGGHEITSG		LEVISSLRAI		HGLQVEVCPL
NGCDYIVSNR		MVVERRSQSE		MLNSVNKNKF		IEQIQHLQSM		FERICVIVEK
DREKTGDTSR		MFRRTKSYDS		LLTTLIGAGI		RILFSSCQEE		TADLLKELSL
VEQRKNVGIH		VPTVVNSNKS		EALQFYLSIP		NISYITALNM		CHQFSSVKRM
ANSSLQEISM		YAQVTHQKAE		EIYRYIHYVF		DIQMLPNDLN		QDRLKSDI

Funkcija

Protein kodiran ovim genom, FANCM prikazuje DNK vezivanje za strukture replikacijske viljuške ^[9] i aktivnost ATPaza povezanu sa migracijom grana DNK. Vjeruje se da FANCM u sprezi s drugim proteinima Fanconijeve anemije popravlja DNK u zastoju replikacijske viljuške i zaustavljenim transkripcijskim strukturama zvanim R-petlja.^[10][11]

Struktura C-kraj FANCM-a (aminokiseline 1799-2048), vezana za partnerski protein FAAP24, otkriva kako proteinski kompleks prepoznaje razgranatu DNK.^[9] Struktura aminokiselina 675- 790 FANCM otkriva kako protein veže dupleks DNK, remodeliranjem kompleksa proteina sličnog histonu MHF1:MHF2.

Mehanizam kojim FANCM stupa u interakciju s DNK, određen kristalografijom proteina DNK vezanih proteinskih fragmenata ^[9][12]

Pridružene bolesti

Bialelne mutacije u genu FANCM su izvorno bile povezane sa Fanconijevom anemijom, iako se čini da nekoliko osoba s nedostatkom FANCM nema poremećaj.^[13][14][15] Monoalelne FANCM mutacije povezane su s rizikom od raka dojke, a posebno s rizikom od razvoja ER-negativnih i TNBC podtipova bolesti.]^[16][17][18] Mutacija osnivača u skandinavskoj populaciji je također povezana s većom od prosječne učestalosti trostruko negativnog raka dojke kod heterozigotnih nositelja.^[19] Nositelji FANCM također imaju povečan rizik os raka jajnika i drugih solidnih tumora.^[20]

FANCM kao terapijski cilj kod ALT karcinoma

Ekspresija i aktivnost FANCM-a je od suštinskog značaja za održivost karcinoma pomoću alternativnog produživanje telomera (karcinomi povezani sa ALT).^[21][22][23] Uočeno je nekoliko drugih sintetskih smrtonosnih interakcija za FANCM koje mogu povećati ciljanost proteina u terapijskoj upotrebi.^[8][21]

Postoji nekoliko potencijalnih načina na koje bi aktivnost FANCM-a mogla biti ciljana kao sredstvo protiv raka. U kontekstu ALT, jedna od najboljih meta može biti peptidni domen FANCM-a zvani MM2. Ektopijski peptid MM2 (koji djeluje kao dominantni mamac) bio je dovoljan da inhibira stvaranje kolonija ćelija raka povezanih sa ALT, ali ne i telomeraza-pozitivnih ćelija raka.^[22] Ovaj peptid djeluje kao dominantno interferirajuće vezivo za RMI1:RMI2, i izdvaja drugi kompleks za popravku DNK zvanu kompleks Bloomovog sindroma od FANCM-a.^[11] As with FANCM depletion, this induces death through a “hyper-ALT” phenotype. An in vitro high-throughput screen for small molecule inhibitors of MM2-RMI1:2 interaction lead to the discovery of PIP-199.^[24] Ovaj eksperimentalni lijek je također pokazao određenu diskriminatornu aktivnost u ubijanju ALT-ćelija, u poređenju sa ćelijama pozitivnim na telomerazu.^[22]

Mejoza

Model mejotske rekombinacije, iniciran prekidom ili prazninom dvostrukog lanca, nakon čega slijedi uparivanje s homolognim hromosomom i invazija lanca kako bi se pokrenuo proces rekombinacijske popravke. Popravka jaza može dovesti do krosing-overa (CO) ili bez krosinga (NCO) bočnih regija. Smatra se da se rekombinacija CO javlja pomoću modela dvostrike Hollidayeve spone (DHJ), ilustrovane na desnoj strani, iznad. Smatra se da se NCO rekombinanti javljaju prvenstveno po modelu rekombinantnog udvostručavanja ovisnog o lancima od sinteze (SDSA), koji je ilustrovan lijevo, gore. Čini se da je većina događaja rekombinacije tipa SDSA.

Rekombinacija tokom mejoze često je pokrenuta prekidom dvostrukog lanca DNK (DSB). Tokom rekombinacije, dijelovi DNK na 5' krajevima loma se odsijeku u procesu koji se naziva resekcija. U koraku invazije lanca koji slijedi, nadvišeni 3' kraj slomljene molekule DNK tada "napada" DNK homolognog hromozoma koji nije slomljen, formirajući petlju pomjeranja (D-petlja). Nakon invazije lanca, daljnji slijed događaja može biti bilo koji od dva glavna puta koji vode do krosingovera (CO) ili bez krosingovernih (NCO) rekombinanti (vidi Genetička rekombinacija i Homologna rekombinacija). Put koji vodi do NCO se naziva rekombinantno udvostručavanje lanaca ovisno o sintezi (SDSA).

U biljci Arabidopsis thaliana FANCM-helikaza antagonizira stvaranje CO rekombinanata tokom mejoze, favorizirajući NCO rekombinante.^[25] FANCM-helikaza potrebna je za stabilnost genoma kod ljudi i kvasca i glavni je faktor koji ograničava mejotsko stvaranje CO u A. thaliana.^[26] Put koji uključuje drugu helikazu, RECQ4A/B, također djeluje nezavisno od FANCM-a kako bi smanjio rekombinaciju CO.^[25] Ova dva puta vjerovatno djeluju odmotavanjem različitih supstrata zglobnih molekula (npr. nastajanje naspram produženih D-petlji; vidi sliku).

Samo oko 4% DSB-a u A. thaliana se popravljaju rekombinacijom CO;^[26] preostalih 96% je vjerovatno popravljeno uglavnom rekombinacijom NCO. Sequela-Arnaud et al.^[25] sugerirali su da su brojevi CO ograničeni zbog dugoročnih troškova rekombinacije CO, odnosno razbijanja povoljnih genetičkih kombinacija alela stvorenih prošlom prirodnom selekcijom.

U fisijskom kvascu Schizosaccharomyces pombe, FANCM-helikaza također usmjerava NCO rekombinaciju tokom mejoze.^[27]