PIK3CA

Katalitska podjedinica alfa fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaze (službeni simbol koji je odobrila HUGO = PIK3CA; HGNC ID, HGNC:8975), zvana i protein p110α, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PIK3CA sa hromosoma 3. To je klasa I PI 3-kinaza, katalitskih katalitskih podjedinica. Ljudski p110α protein je kodiran ovim genom.^[5]

PIK3CA
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 2ENQ, 2RD0, 3HHM, 3HIZ, 3ZIM, 4JPS, 4L1B, 4L23, 4L2Y, 4OVU, 4OVV, 4TUU, 4TV3, 4WAF, 4YKN, 5DXH, 5DXT, 5FI4, 4ZOP
Identifikatori
Aliasi	PIK3CA
Vanjski ID-jevi	OMIM: 171834 MGI: 1206581 HomoloGene: 21249 GeneCards: PIK3CA
EC broj	2.7.11.1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 3 (čovjek)[1] Bend 3q26.32 Početak 179,148,114 bp[1] Kraj 179,240,093 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 3 (miš)[2] Bend 3 A3|3 15.7 cM Početak 32,451,820 bp[2] Kraj 32,522,635 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • aktivnost sa transferazom • nucleotide binding • protein kinase activator activity • 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity • protein serine/threonine kinase activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • insulin receptor substrate binding • ATP binding • 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity • phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity • kinase activity • phosphatidylinositol 3-kinase activity • phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate 5-kinase activity Ćelijska komponenta • phosphatidylinositol 3-kinase complex • citosol • phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA • ćelijska membrana • lamellipodium • citoplazma • membrana Biološki proces • GO:1904089 negative regulation of neuron apoptotic process • cardiac muscle contraction • epidermal growth factor receptor signaling pathway • protein kinase B signaling • Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis • regulation of multicellular organism growth • T cell costimulation • hypomethylation of CpG island • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation • platelet activation • Fc-epsilon receptor signaling pathway • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process • vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway • vasculature development • Angiogeneza • insulin receptor signaling pathway via phosphatidylinositol 3-kinase • glucose metabolic process • Fagocitoza • energy homeostasis • negative regulation of fibroblast apoptotic process • Regulacija ekspresije gena • liver development • adipose tissue development • regulation of cellular respiration • T cell receptor signaling pathway • activation of protein kinase activity • regulation of genetic imprinting • negative regulation of anoikis • cellular response to glucose stimulus • endothelial cell migration • phosphatidylinositol-mediated signaling • leukocyte migration • ERBB2 signaling pathway • phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process • axon guidance • negative regulation of macroautophagy • Fosforilacija • positive regulation of TOR signaling • anoikis • adaptive immune response • protein phosphorylation • inflammatory response • Urođeni imunski sistem • cell chemotaxis • G protein-coupled receptor signaling pathway • positive regulation of protein kinase B signaling • phosphatidylinositol 3-kinase signaling • cytokine-mediated signaling pathway • Ćelijska migracija • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • phosphatidylinositol biosynthetic process • regulation of protein phosphorylation Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	5290	18706
Ensembl	ENSG00000121879	ENSMUSG00000027665
UniProt	P42336	P42337
RefSeq (mRNK)	NM_006218	NM_008839
RefSeq (bjelančevina)	NP_006209	NP_032865
Lokacija (UCSC)	Chr 3: 179.15 – 179.24 Mb	Chr 3: 32.45 – 32.52 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Njegovu ulogu otkrila je molekulska patološka epidemiologija (MPE).^[6]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1.068 aminokiselina, а molekulska težina 124.284 Da.^[7]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MPPRPSSGEL		WGIHLMPPRI		LVECLLPNGM		IVTLECLREA		TLITIKHELF
KEARKYPLHQ		LLQDESSYIF		VSVTQEAERE		EFFDETRRLC		DLRLFQPFLK
VIEPVGNREE		KILNREIGFA		IGMPVCEFDM		VKDPEVQDFR		RNILNVCKEA
VDLRDLNSPH		SRAMYVYPPN		VESSPELPKH		IYNKLDKGQI		IVVIWVIVSP
NNDKQKYTLK		INHDCVPEQV		IAEAIRKKTR		SMLLSSEQLK		LCVLEYQGKY
ILKVCGCDEY		FLEKYPLSQY		KYIRSCIMLG		RMPNLMLMAK		ESLYSQLPMD
CFTMPSYSRR		ISTATPYMNG		ETSTKSLWVI		NSALRIKILC		ATYVNVNIRD
IDKIYVRTGI		YHGGEPLCDN		VNTQRVPCSN		PRWNEWLNYD		IYIPDLPRAA
RLCLSICSVK		GRKGAKEEHC		PLAWGNINLF		DYTDTLVSGK		MALNLWPVPH
GLEDLLNPIG		VTGSNPNKET		PCLELEFDWF		SSVVKFPDMS		VIEEHANWSV
SREAGFSYSH		AGLSNRLARD		NELRENDKEQ		LKAISTRDPL		SEITEQEKDF
LWSHRHYCVT		IPEILPKLLL		SVKWNSRDEV		AQMYCLVKDW		PPIKPEQAME
LLDCNYPDPM		VRGFAVRCLE		KYLTDDKLSQ		YLIQLVQVLK		YEQYLDNLLV
RFLLKKALTN		QRIGHFFFWH		LKSEMHNKTV		SQRFGLLLES		YCRACGMYLK
HLNRQVEAME		KLINLTDILK		QEKKDETQKV		QMKFLVEQMR		RPDFMDALQG
FLSPLNPAHQ		LGNLRLEECR		IMSSAKRPLW		LNWENPDIMS		ELLFQNNEII
FKNGDDLRQD		MLTLQIIRIM		ENIWQNQGLD		LRMLPYGCLS		IGDCVGLIEV
VRNSHTIMQI		QCKGGLKGAL		QFNSHTLHQW		LKDKNKGEIY		DAAIDLFTRS
CAGYCVATFI		LGIGDRHNSN		IMVKDDGQLF		HIDFGHFLDH		KKKKFGYKRE
RVPFVLTQDF		LIVISKGAQE		CTKTREFERF		QEMCYKAYLA		IRQHANLFIN
LFSMMLGSGM		PELQSFDDIA		YIRKTLALDK		TEQEALEYFM		KQMNDAHHGG
WTTKMDWIFH		TIKQHALN

Funkcija

Fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinaza (takođe zvana fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)) se sastoji od 85 kDa regulatorne podjedinice i 110 kDa katalitske podjedinice . Protein kodiran ovim genom predstavlja katalitsku podjedinicu koja koristi ATP za fosforilaciju fosfatidilinozitol (PtdIns), [[fosfatidilinozitol 4-fosfat|PtdIns4P]4] i fosfatidilinozitola i PtdIns(4,5)P2.^[8]

O učešću p110α u ljudskom karcinomu se pretpostavlja od 1995. Potpora za ovu hipotezu došla je iz genetilkih i funkcionalnih studija, uključujući otkriće uobičajenih aktivirajućih misens mutacija PIK3CA u uobičajenim ljudskim tumorima.^[9] Utvrđeno je da je onkogena i da je upletena u rak grlića maternice.^[10] Mutacije PIK3CA prisutne su u više od jedne trećine karcinoma dojke, sa obogaćenjem lumenskih i 2-pozitivnih podtipova receptora epidermnog faktora rasta (HER2+). Tri pozicije mutacije žarišnih tačaka (GLU542, GLU545 i HIS1047) su do danas naširoko prijavljivane.^[11] Dok značajni pretklinički podaci pokazuju povezanost sa snažnom aktivacijom puta i rezistencijom na uobičajene terapije, klinički podaci ne ukazuju da su takve mutacije povezane s visokim razinama aktivacije puta ili s lošom prognozom. Nije poznato da li mutacija predviđa povećanu osjetljivost na agense koji ciljaju P3K put.^[12]

PIK3CA učestvuje u složenoj interakciji unutar tumorskog mikrookruženja u ovom fenomenu.^[13]

Klinički značaj

Zbog povezanosti između p110α i raka,^[14] to može biti odgovarajuća meta lijeka. Farmaceutske kompanije dizajniraju i karakteriziraju potencijalne inhibitore specifične za izoformu p110α.^[15][16]

Prisustvo [a] PIK3CA mutacije može predvidjeti odgovor na terapiju aspirinom za kolorektumski karcinom.^[17][18]

Somatske aktivirajuće mutacije u PIK3CA nalaze se u poremećajima zvanim Klippel-Trenaunayev sindrom i venska malformacija.^[19][20]

PIK3CA vezani segmentni rast uključuje poremećaje mozga kao što su makrocefalija-kapilarna malformacija (MCAP) i hemimegalencefalija. Također je povezan s kongenitalnim, lipomatoznim prekomjernim rastom vaskularnih malformacija, epidermnim nevusima i skeletnim/spinalnim anomalijama (CLOVES sindrom) i fibroadipoznom hiperplazijom (FH). Stanja su uzrokovana heterozigotnim (obično somatskim mozaičnim) mutacijama.^[21]

Inhibicija

Sve PI 3-kinaze inhibiraju lijekovi wortmannin i LY294002, ali wortmannin pokazuje bolju efikasnost od LY294002 na pozicijama žarišta mutacije.^[11][22]

Farmakologija

U septembru 2017. Copanlisib, koji inhibira pretežno p110α i p110δ, dobio je FDA odobrenje za liječenje odraslih pacijenata s relapsom folikulskog limfoma (FL) koji su primili najmanje dva prethodne sistemske terapije.^[23]

Interakcije

Pokazalo se da P110α u interakciji sa:

• ARHGEF1,^[24]
• ADAP1,^[25]
• DGKZ,^[26]
• HRAS,^[27][28][29] i
• Lck.^[30][31]

Također pogledajte

• Fosfoinozitid 3-kinaza
• Inhibitor fosfoinozitid 3-kinaze
• PIK3CA spektar prekomjernog rasta (PROS)