PML (gen)
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Protein promijelocitne leukemije (PML), znan i kao MYL, RNF71, PP8675 ili TRIM19[5]) je proteinski proizvod kodiran genom PML. PML je proteinski supresor tumora, potreban za sastavljanje niza jedarnih struktura, nazvanih PML-jedarna tijela, koja se formiraju u hromatinu[5] ćelijskog jedra. Ova jedarna tijela prisutna su u jedrima sisara, otprilike 1 – 30 po jezdru.[5] Poznato je da PML-NB imaju brojne regulatorne ćelijske funkcije, uključujući uključenost u programiranu ćelijsku smrt, stabilnost genoma, antivirusne efekte i kontrolu ćelijske diobe.[5][6] Mutacija ili gubitak PML-a i posljedična disregulacija ovih procesa uključeni su u razne karcinome.<name="Bernardi_2007"/> 2017}}</ref>
Remove ads
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 882 aminokiseline, a molekulska težina 97.551 Da [7].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MEPAPARSPR | PQQDPARPQE | PTMPPPETPS | EGRQPSPSPS | PTERAPASEE | ||||
| EFQFLRCQQC | QAEAKCPKLL | PCLHTLCSGC | LEASGMQCPI | CQAPWPLGAD | ||||
| TPALDNVFFE | SLQRRLSVYR | QIVDAQAVCT | RCKESADFWC | FECEQLLCAK | ||||
| CFEAHQWFLK | HEARPLAELR | NQSVREFLDG | TRKTNNIFCS | NPNHRTPTLT | ||||
| SIYCRGCSKP | LCCSCALLDS | SHSELKCDIS | AEIQQRQEEL | DAMTQALQEQ | ||||
| DSAFGAVHAQ | MHAAVGQLGR | ARAETEELIR | ERVRQVVAHV | RAQERELLEA | ||||
| VDARYQRDYE | EMASRLGRLD | AVLQRIRTGS | ALVQRMKCYA | SDQEVLDMHG | ||||
| FLRQALCRLR | QEEPQSLQAA | VRTDGFDEFK | VRLQDLSSCI | TQGKDAAVSK | ||||
| KASPEAASTP | RDPIDVDLPE | EAERVKAQVQ | ALGLAEAQPM | AVVQSVPGAH | ||||
| PVPVYAFSIK | GPSYGEDVSN | TTTAQKRKCS | QTQCPRKVIK | MESEEGKEAR | ||||
| LARSSPEQPR | PSTSKAVSPP | HLDGPPSPRS | PVIGSEVFLP | NSNHVASGAG | ||||
| EAEERVVVIS | SSEDSDAENS | SSRELDDSSS | ESSDLQLEGP | STLRVLDENL | ||||
| ADPQAEDRPL | VFFDLKIDNE | TQKISQLAAV | NRESKFRVVI | QPEAFFSIYS | ||||
| KAVSLEVGLQ | HFLSFLSSMR | RPILACYKLW | GPGLPNFFRA | LEDINRLWEF | ||||
| QEAISGFLAA | LPLIRERVPG | ASSFKLKNLA | QTYLARNMSE | RSAMAAVLAM | ||||
| RDLCRLLEVS | PGPQLAQHVY | PFSSLQCFAS | LQPLVQAAVL | PRAEARLLAL | ||||
| HNVSFMELLS | AHRRDRQGGL | KKYSRYLSLQ | TTTLPPAQPA | FNLQALGTYF | ||||
| EGLLEGPALA | RAEGVSTPLA | GRGLAERASQ | QS |
- Simboli
Remove ads
Struktura
Gen PML dugačak je otprilike 53 kilobaznih parova i nalazi se na q kraku hromosoma 15. Sastoji se od 10 egzona koji su podložni mijenjanju putem alternativne prerade, što daje više od 15 poznatih PML proteinskih izoformi.[8][9] Iako se izoforme razlikuju na svom C-terminalnom domenu, sve sadrže TRIpartitni motiv kodiran sa prva tri genska egzona.[10] TRIpartitni motiv sastoji se od cinka cinkovog prstena, dva sredstva za vezivanje cinkivog domena, zvanog B1 i B2 kutija, i RBCC dimerizacijskog domena, sastavljenog od dva alfa-heliksna domena zavojnice.[9]
Gen PML je pod kontrolom u transkripcijskoj, translacijskoj i posttranslacijskoj kontroli. Područje promotora gena sadrži ciljeve pretvarača signala i aktivatora transkripcije (STAT), refulacijski faktor interferona i protein p53, što ukazuje na zamršenost njegovog učešća u ćelijskim funkcijama.[11] Pored regulacije putem alternativne prerade, proteinski proizvod podliježe posttranslacijskim modifikacijama, kao što su acetilacija i fosforilacija. C-kraj sadrži ostatke serina koje fosforilizira kazein-kinazama, a postoji i nekoliko ostataka tirozina i treonina koji također mogu biti ciljevi fosforilacije.[9] PML fosforilacija pokreće daljnju modifikaciju vezivanjem proteina SUMO na RING domen pomoću UBC9 SUMO-konjugirajućeg enzima,[5] koji je ovisan o ćelijskom ciklusu. PML sadrži domen koja veže SUMO koji jeneophodan za njegovu interakciju s drugim SUMOiliziranim proteinima, kao što su on sam i mnogi drugi.[9] I ubikvitinacija i SUMOilacija PML proteina mogu podstaknuti njegovu degradaciju u proteasom, pružajući na taj način sredstvo za moduliranje labilnosti PML proteina unutar ćelije.[11]
PML se prenosi u citoplazmu ćelije, ali njegov N-kraj sadrži signal lokalizacije jedarne energije, što uzrokuje njegov unos u jesdro. U jedru, sumoilirani PML proteini se međusobno multimeriziraju interakcijama na RBCC domenu. Ovo stvara prstenastu strukturu koja se veže za jedarnu matricu, formirajući PML-jedarno tijelo (PML-NB). Na rubu prstenastog proteinskog multimera nalaze se proteinske niti koje se protežu iz prstena i uspostavljaju kontakt s hromatinskim vlaknima.[5] Ovo održava položaj PML-NB unutar jedra, kao i stabilnost proteina. Kada je hromatin pod stresom, naprimjer za vrijeme apoptoza, PML-NB postaje nestabilan i PML-a tijela se preraspodjeljuju u mikrostrukture. Ove mikrostrukture sadrže PML protein, ali ne i mnogo interaktivnih proteina koji su obično povezani sa PML-NB.[5][12]
PML-NB nisu nasumično raspoređeni po jedru, već se nalaze unutar njega i obično su povezani sa drugim jedarnim tijelima kao što su spojne tačke i jedarca, kao i regijama koje su bogate genima i aktivno se transkribiraju. Naročito je pokazano da se PML-NB povezuju s genima kao što je MHC I klaster gena, kao i gen p53. Tačan značaj ove povezanosti nije jasan, ali dokazi sugeriraju da PML-NB mogu uticati na transkripciju na ovim specifičnim genskim mjestima.[13]
Remove ads
Funkcija
PML-NB imaju širok spektar funkcija i veliku ulogu u regulaciji ćelija. Svoj široki spektar djelovanja ostvaruju interakcijama sa različitim proteinima lokalizovanim u PML-NB. Smatra se da specifična biohemijska funkcija koju izvode PML-NB može služiti kao E3 ligaza za sumoilaciju drugih proteina.[5] Istinska funkcija, međutim, ostaje nejasna i predloženo je nekoliko mogućih modela za funkciju PML-NB, uključujući jedarno skladištenje proteina, koje služe kao pristanište na kojem se akumuliraju drugi proteini da bi bili posttranslacijski modificirani, uz direktno sudjelovanje u transkripciji i regulaciji hromatina.[14]
PML-NB takođe imaju ulogu u regulaciji transkripcije. Pokazalo se da PML-NB pojačavaju transkripciju nekih gena, istovremeno potiskujući transkripciju drugih.[5] Predloženo je da mehanizam pomoću kojeg PML-NB to rade putem procese preuređivanja hromatina, iako je to neizvjesno.[5]
Zbog ove očite kontradikcije, moguće je da PML-NB mogu biti heterogene strukture, koje imaju različite funkcije na osnovu smještaja unutar jedra, proteina s kojima stupaju u interakciju u određenom području jedra ili specifičnih izoformi PML proteina od kojih su sastavljeni.
Pored ove regulacije transkripcije, zapažanja o PML-NBs snažno sugeriraju da kompleks proteina ima ulogu u posredovanju odgovora na oštećenje DNK. Naprimjer, broj i veličina PML-NB povećavaju se kako se povećavaju aktivnosti senzora oštećenja DNK ATM i Ataxia telangiectasia i Rad3-stodni ATR. Jedarna tijela se lokaliziraju na mjestu oštećenja DNK, gdje se proteini povezani sa popravcima DNK i zaustavljanjem ćelijskog ciklusa zatim lokaliziraju.[13] Funkcionalna svrha interakcije između PML-NB i mehanizama za obnavljanje DNK ostaje nejasna, ali čini se malo vjerojatnim da oni imaju ulogu u izravnom popravljanju DNK, zbog kolokalizacije proteina za popravak DNK i PML-NB neko vrijeme nakon što je DNK oštećena. Umjesto toga, smatra se da PML-NB mogu regulirati reakcije na oštećenja DNK djelujući kao mjesto skladištenja proteina koji sudjeluju u popravljanju DNK, regulirajući izravno popravak ili posredujući između popravljanja DNK i odgovora na kontrolnim tačkama.[5] Međutim, jasno je da PML-NB imaju ulogu u posredovanju odgovora na kontrolnim tačkama, posebno u izazivanju apoptoza.
PML ima važnu ulogu u p53 ovisnom i o p53 neovisnom apoptotskom putu. PML aktivira p53 regrutovanjem proteina na mjesto PML-NBs i promoviranjem njegove aktivacije, dok istovremeno inhibira regulatore proteina kao što su MDM2 ili Herpes virus povezan sa ubikvitin-specifičnom proteazom (HAUSP).[5] Na putevima koji ne koriste p53 u indukciji apoptoze, pokazalo se da PML stupa u interakciju sa CHK2 i indukuje ga da autofosforilira kako bi postao aktivan.[5] Pored toga na ta dva apoptotska puta, Fas-indukovana apoptoza oslanja se na PML-NB da oslobode FLICE-pridruženi ogromni protein, koji se zatim lokalizuje u mitohondrije da pospješi aktivaciju kaspaze-8.[5]
Osim apoptoze, druge studije uključuju PML-NB u ćelijsku senescenciju, posebno njenu indukciju.[5] Pokazalo se da je uključeno u stvaranje nekih hromatinskih karakteristika ćelija koje imaju starenje, poput žarišta heterohromatina povezanih sa senescencijom (SAHF), za koje se vjeruje da potiskuju ekspresiju faktora i gena koji potiču rast. Stvaranje ovih karakteristika rezultat je histonskih šaperona, HIRA i ASF1, čije prepravljanje hromatina ovdje posreduju PML-NB. HIRA se lokalizira na PML-NB prije nego što se dogodi bilo kakva druga interakcija s DNK.[5]
Uloga u kanceru
Gubitak funkcionalne mutacije proteina PML, posebno rezultat fuzije gena PML sa genom RARα u akutnoj promelocitnoj leukemiji, impliciran je u nekoliko tumora koji suzbijaju apoptotske puteve, posebno one koji se oslanjaju na p53, kao što je gore navedeno.[5][14] Dakle, gubitak funkcije PML daje prednost ćelijskom preživljavanju i proliferaciji, sprečava ćelijski starenje gubitkom SAHF-a i stavlja blokadu ćelijskoj diferencijaciji.[14]
Utvrđeno je da, nakon gubitka funkcije PML, i ljudi i miševi pokazuju povećanu sklonost stvaranju tumora. Prekid PML-a javlja se u širokom spektru tipova karcinoma, što rezultira više metastatskim tumorima i shodno tome lošim prognozama.[14] Smatra se da, osim važnosti koju ima u apoptotskim ulogama, inaktivacija PML-a može prouzrokovati da u ćelijama favorizuju napredovanje tumora, omogućavajući da akumuliraju dodatna genetička oštećenja. Mnogi proteini koji su uključeni u održavanje genomske stabilnosti oslanjaju se na PML-NB za ciljanje, a gubitak PML-a dovodi do smanjenja efikasnosti popravka unutar ćelije.[14]
Uloga u ćelijskom ciklusu
Raspodela i koncentracija PML-NB se menjaju dok se ćelija prolazi kroz ćelijski ciklus. U G0 fazi prisutno je malo sumoiliranih PML-NB, ali njihov se broj povećava kako ćelija napreduje kroz faze, od G1 do S do G2. Tokom kondenzacije hromatina koja se javlja tokom mitoza, desumoilacija PML-a uzrokuje disocijaciju mnogih povezanih faktora, a PML proteini se samo agregiraju i formiraju nekoliko velikih agregata nazvanih mitotskim nakupinama PML proteina (MAPP).[5] Pored promjene broja, PML-NB se također povezuju s različitim proteinima toom životnog ciklusa i podvrgavaju se značajnim biohemijskim promjenama u sastavu.[5]
Tokom S faze ćelijskog ciklusa, kompleksi PML-NB se raspadaju, dok se njihova hromatinska skela mijenja tokom replikacije. Fizičko razbijanje PML-NB na manje fragmente promovira stvaranje više PML-NB koji postoje u G2, ali nivo ekspresije proteina PML nije povećan.[5] Smatra se da da ovo može poslužiti za očuvanje orijentacije hromatida s kojima su povezani PML-NB ili za praćenje integriteta replikacijske viljuške.[5]
Antivirusne funkcije
Transkripcija PML-a povećana je prisustvom interferona α/β i γ. Smatra se da povećani broj PML-NB koji su rezultat ovog povećanja ekspresije PML proteina može rezultirati sekvestriranjem virusnih proteina u PML-NB. Dakle, virus ih nije u stanju iskoristiti. Proteini koje drže PML-NB su tada sumoilirani, trajno deaktivirajući virione.[6]
Remove ads
Interakcije
Pokazalo se da protein promelocitne leukemije ima interakcije sa:
- ANKRD2,[15]
- CREB-vezujući protein,[16][17][18]
- Ciklin T1,[19]
- Protein 6 pridružen smrti,[20][21][22][23]
- GATA2,[24]
- HDAC1,[25][26]
- HDAC3,[26]
- HHEX,[27]
- MAPK11,[28]
- MYB,[29]
- Mdm2,[30][31][32][33]
- Nerve Growth factor IB,[34]
- Jedarni receptor korepresora 1,[25]
- Jedarni receptor korepresora 2,[25][35]
- P53,[30][36][37]
- RPL11,[31]
- Retinoblastomski protein,[38]
- Retinoic acid receptor alpha,[16]
- SIN3A,[25]
- SKI protein,[25]
- STAT3,[39]
- Serum response factor[17] and
- Mali ubikvitinu-srodni modifikator 1,[40][41]
- Sp1 transcripcijski faktor,[42]
- TOPBP1,[43]
- Timin-DNK glikozulaza,[44] i
- Protein 16 cinkovog prsta sa BTB-domenom.[45]
Remove ads
Također pogledajte
- Domen RING prsta
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads