Plazmin

From Wikipedia, the free encyclopedia

Plazmin
Remove ads

Plazmin, sa svojim prekursorom zvamim plazminogen, jest značajan enzim (EC: 3.4.21.7) u krvi, koji razlaže mnoge plazmatske proteine, uključujući i fibrin krvnih pločica. Razgradnja fibrina naziva se fibrinoliza. Kod ljudi kodiran je genom PLG.[5]

Kratke činjenice PLG, Dostupne strukture ...
Remove ads

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 810 aminokiselina, а molekulska težina 90.569 Da.[6]

1020304050
MEHKEVVLLLLLFLKSGQGEPLDDYVNTQGASLFSVTKKQLGAGSIEECA
AKCEEDEEFTCRAFQYHSKEQQCVIMAENRKSSIIIRMRDVVLFEKKVYL
SECKTGNGKNYRGTMSKTKNGITCQKWSSTSPHRPRFSPATHPSEGLEEN
YCRNPDNDPQGPWCYTTDPEKRYDYCDILECEEECMHCSGENYDGKISKT
MSGLECQAWDSQSPHAHGYIPSKFPNKNLKKNYCRNPDRELRPWCFTTDP
NKRWELCDIPRCTTPPPSSGPTYQCLKGTGENYRGNVAVTVSGHTCQHWS
AQTPHTHNRTPENFPCKNLDENYCRNPDGKRAPWCHTTNSQVRWEYCKIP
SCDSSPVSTEQLAPTAPPELTPVVQDCYHGDGQSYRGTSSTTTTGKKCQS
WSSMTPHRHQKTPENYPNAGLTMNYCRNPDADKGPWCFTTDPSVRWEYCN
LKKCSGTEASVVAPPPVVLLPDVETPSEEDCMFGNGKGYRGKRATTVTGT
PCQDWAAQEPHRHSIFTPETNPRAGLEKNYCRNPDGDVGGPWCYTTNPRK
LYDYCDVPQCAAPSFDCGKPQVEPKKCPGRVVGGCVAHPHSWPWQVSLRT
RFGMHFCGGTLISPEWVLTAAHCLEKSPRPSSYKVILGAHQEVNLEPHVQ
EIEVSRLFLEPTRKDIALLKLSSPAVITDKVIPACLPSPNYVVADRTECF
ITGWGETQGTFGAGLLKEAQLPVIENKVCNRYEFLNGRVQSTELCAGHLA
GGTDSCQGDSGGPLVCFEKDKYILQGVTSWGLGCARPNKPGVYVRVSRFV
TWIEGVMRNN
Remove ads

Funkcija

Thumb
Fibrinoliza: Plave strelice označavaju stimulaciju, a crvene inhibiciju.

Plazmin je serin-proteaza koja djeluje tako darazlaže fibrinske krvne ugruške. Osim fibrinolize, plazminski proteini obavljaju proteolizu u raznim drugim sistemima: aktiviraju kolagenaze, neke posrednike komplementarnog sistema i slabi zid Graafovog folikula , što dovodi do ovulacija. Plazmin je također integralno uključen u upale.[7] On cijepa fibrin, fibronektin, trombospondin, laminin i von Willebrandov faktor. Plazmin, poput tripsina, pripada porodici serin-proteaza.

Plazmin se oslobađa kao zimogen zvan plazminogen (PLG) iz jetre u sistemsku cirkulaciju. Kod ljudi, postoje dvije glavne glikoforme plazminogena – plazminogen tipa I sadrži dva glikozilacijska dijela (N-vezan za N289 i O-vezan za T346), dok plazminogen tipa II sadrži samo jedan O-vezani šećer (O-vezan za T346) . Plazminogen tipa II se prvenstveno regrutuje na ćelijsku površinu u odnosu na glikoformu tipa I. Nasuprot tome, plazminogen tipa I lakše se regrutira u krvne ugruške.

U cirkulaciji, plazminogen ima zatvorenu konformaciju otpornu na aktivaciju. Nakon vezanja za ugruške ili na ćelijsku površinu, plazminogen dobija otvoreni oblik konformacije koji se može pretvoriti u aktivni plazmin. raznim enzimma, uključujući tkivni aktivator plazminogena (tPA), urokinazni aktivator plazminogena (uPA), kalikrein i faktor XII (Hagemanov faktor). Fibrin je kofaktor za aktivaciju plazminogena tkivnim aktivatorom plazminogena. Urokinazni receptor aktivatora plazminogena (uPAR) je kofaktor za aktivaciju plazminogena aktivatorom urokinaze plazminogena. Pretvaranje plazminogena u plazmin uključuje cijepanje peptidne veze između Arg-561 i Val-562.[5][8][9][10]

Cijepanjem plazmina nastaje angiostatin.

Remove ads

Mehanizam aktivacije plazminogena

Plazminogen pune dužine sadrži sedam domena. Osim C-terminalnog domena serin-proteaze sličnog himotripsinu, plazminogen sadrži N-terminalni Pan Appleov domen (PAp), zajedno s pet Kringleovih domena (KR1-5) . Pan-Appleov domen sadrži važne odrednice za održavanje plazminogena u zatvorenom obliku, a Kringleovi domeni odgovorni su za vezivanje za ostatke lizina u receptorima i supstratima.

Rentgenska kristalna struktura zatvorenog plazminogena otkriva da domeni PAp i SP održavaju zatvorenu konformaciju kroz interakcije ostvarene u cijelom nizu Kringleovih domena.[11] Hloridni ioni dalje premošćuju sučelja PAp/KR4 i SP/KR2 , objašnjavajući fiziološku ulogu serumskog hlorida u stabilizaciji zatvorene konformacije. Strukturne studije također otkrivaju da razlike u glikozilaciji mijenjaju položaj KR3. Ovi podaci pomažu u objašnjenju funkcionalnih razlika između glikoformi plazminogena tipa I i tipa II.

U zatvorenoj konformaciji plazminogena, pristup aktivacijskoj vezi (R561/V562) ciljanoj cijepanjem pomoću tPA i uPA blokiran je kroz položaj sekvence linkera KR3/KR4 i O-vezanog šećera na T346. Položaj KR3 može također ometati pristup aktivacijskoj petlji. Interakcije između domena također blokiraju sva mjesta vezanja Kringleovog liganda osim onog KR-1, što sugerira da potonji domen upravlja regrutovanjem proenzima za ciljeve. Analiza srednje strukture plazminogena sugerira da se konformacijska promjena plazminogena u otvoreni oblik inicira kroz KR-5 prolazno se skidajući od domena PAp. Ovi pokreti izlažu mjesto vezanja lizina KR5 potencijalnim partnerima vezanja i predlažu zahtjev za prostorno različitim ostacima lizina u izazivanju regrutiranja plazminogena i konformacijske promjene.[11]

Mehanizam inaktivacije plazmina

Plazmin se inaktivira proteinima kao što su α2-makroglobulin i α2-antiplazmin.[12] Mehanizam inaktivacije plazmina uključuje cijepanje α2-makroglobulina u regiji mamca (segment aM-a koji je posebno osjetljiv na proteolitsko cijepanje) putem plazmina. Ovo inicira konformacijsku promjenu, tako da se α2-makroglobulin ppostavlja oko plazmina. U rezultirajućem kompleksu α2-makroglobulin-plazmin, aktivno mjesto plazmina je sterno zaštićeno, čime se značajno smanjuje pristup plazmina proteinskim supstratima. Dva dodatna događaja dešavaju se kao posljedica cijepanja regije mamaca, i to (1) h-cisteinil-g-glutamil tiol ester α2-makroglobulin postaje visoko reaktivan i (2) velika konformacijska promjena izlaže konzervirano COOH-terminalno vezanje receptorskog domena. Izloženost ovog domena koji veže receptore omogućava kompleksu α2-makroglobulinske proteaze da se veže za receptore klirensa i ukloni iz cirkulacije.

Remove ads

Klinički značaj

Nedostatak plazmina može dovesti do tromboza, jer ugrušci nisu adekvatno razgrađeni. Nedostatak plazminogena kod miševa dovodi do oštećenja jetre,[13] neispravnog zarastanja rana, reproduktivne abnormalnosti.

Kod ljudi je rijedak poremećaj koji se naziva nedostatak plazminogena tip I (OMIM: 217090) uzrokovan mutacijama PLG gena i često se manifestira lignusni konjunktivitis.

Interakcije

Pokazalo se da plazmin ima interakcije sa:

  • Trombospondinom 1,[14][15]
  • Alfa 2-antiplazminom[16][17] i
  • IGFBP3.[18]
    Plazmin inducira generiranje bradikinina kod miševa i ljudi putem cijepanja
  • Kininogena velike molekulske težine.[19]

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads