SCN5A

Na_V1.5 je podjedinica integralnog membranskog proteina i tetrodotoksin-otporni naponski natrijev kanal. Na_V1.5 se prvenstveno nalazi u srčanom mišiću, gdje posreduje u brzom dotoku Na⁺-iona (I_Na) preko ćelijske membrane, što rezultira brzom depolarizacijskom fazom srčanog akcijskog potencijala. Kao takav, ima glavnu ulogu u širenju impulsa kroz srce. Veliki broj srčanih bolesti je povezan sa mutacijama u Na_V1.5 (vidi paragraf genetika). SCN5A je gen koji kodira srčani natrijski kanal Na_V1.5.

SCN5A
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 2KBI, 2L53, 4DCK, 4DJC, 4JQ0, 4OVN
Identifikatori
Aliasi	SCN5A
Vanjski ID-jevi	OMIM: 600163 MGI: 98251 HomoloGene: 22738 GeneCards: SCN5A
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 3 (čovjek)[1] Bend 3p22.2 Početak 38,548,057 bp[1] Kraj 38,649,687 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 9 (miš)[2] Bend 9 F3|9 71.33 cM Početak 119,312,474 bp[2] Kraj 119,408,082 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • nitric-oxide synthase binding • transmembrane transporter binding • protein domain specific binding • voltage-gated sodium channel activity involved in AV node cell action potential • voltage-gated sodium channel activity involved in bundle of His cell action potential • sodium channel activity • voltage-gated sodium channel activity involved in SA node cell action potential • voltage-gated ion channel activity • ion channel activity • voltage-gated sodium channel activity involved in Purkinje myocyte action potential • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • ankyrin binding • vezivanje enzima • fibroblast growth factor binding • voltage-gated sodium channel activity involved in cardiac muscle cell action potential • scaffold protein binding • protein kinase binding • ubiquitin protein ligase binding • voltage-gated sodium channel activity • calmodulin binding Ćelijska komponenta • voltage-gated sodium channel complex • integral component of membrane • lateral plasma membrane • membrana • Interkalirani disk • T-tubule • intracellular anatomical structure • cell surface • Z discdkac • Endoplazmatski retikulum • Kaveole • Sarkolema • ćelijska membrana • citoplazma • perinuklearno područje citoplazme • Akson Biološki proces • regulation of atrial cardiac muscle cell membrane repolarization • cellular response to calcium ion • membrane depolarization during AV node cell action potential • regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane depolarization • membrane depolarization during Purkinje myocyte cell action potential • membrane depolarization during bundle of His cell action potential • membrane depolarization during action potential • cardiac muscle contraction • sodium ion transmembrane transport • sodium ion transport • positive regulation of epithelial cell proliferation • SA node cell action potential • brainstem development • cardiac ventricle development • regulation of atrial cardiac muscle cell membrane depolarization • membrane depolarization • ventricular cardiac muscle cell action potential • bundle of His cell action potential • cardiac muscle cell action potential involved in contraction • regulation of ion transmembrane transport • ion transport • cerebellum development • regulation of heart rate • odontogenesis of dentin-containing tooth • positive regulation of action potential • regulation of cardiac muscle cell contraction • telencephalon development • AV node cell to bundle of His cell communication • transmembrane transport • GO:0061423 positive regulation of sodium ion transport • membrane depolarization during SA node cell action potential • response to denervation involved in regulation of muscle adaptation • regulation of sodium ion transmembrane transport • AV node cell action potential • regulation of heart rate by cardiac conduction • membrane depolarization during cardiac muscle cell action potential • neuronal action potential • regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane repolarization • atrial cardiac muscle cell action potential • membrane depolarization during atrial cardiac muscle cell action potential • cardiac conduction Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	6331	20271
Ensembl	ENSG00000183873	ENSMUSG00000032511
UniProt	Q14524	Q9JJV9
RefSeq (mRNK)	NM_000335 NM_001099404 NM_001099405 NM_001160160 NM_001160161 NM_198056 NM_001354701	NM_001253860 NM_021544
RefSeq (bjelančevina)	NP_000326 NP_001092874 NP_001092875 NP_001153632 NP_001153633 NP_932173 NP_001341630	NP_001240789 NP_067519
Lokacija (UCSC)	Chr 3: 38.55 – 38.65 Mb	Chr 9: 119.31 – 119.41 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 2.016 aminokiselina, а molekulska težina 226.940 Da.^[5]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MANFLLPRGT		SSFRRFTRES		LAAIEKRMAE		KQARGSTTLQ		ESREGLPEEE
APRPQLDLQA		SKKLPDLYGN		PPQELIGEPL		EDLDPFYSTQ		KTFIVLNKGK
TIFRFSATNA		LYVLSPFHPI		RRAAVKILVH		SLFNMLIMCT		ILTNCVFMAQ
HDPPPWTKYV		EYTFTAIYTF		ESLVKILARG		FCLHAFTFLR		DPWNWLDFSV
IIMAYTTEFV		DLGNVSALRT		FRVLRALKTI		SVISGLKTIV		GALIQSVKKL
ADVMVLTVFC		LSVFALIGLQ		LFMGNLRHKC		VRNFTALNGT		NGSVEADGLV
WESLDLYLSD		PENYLLKNGT		SDVLLCGNSS		DAGTCPEGYR		CLKAGENPDH
GYTSFDSFAW		AFLALFRLMT		QDCWERLYQQ		TLRSAGKIYM		IFFMLVIFLG
SFYLVNLILA		VVAMAYEEQN		QATIAETEEK		EKRFQEAMEM		LKKEHEALTI
RGVDTVSRSS		LEMSPLAPVN		SHERRSKRRK		RMSSGTEECG		EDRLPKSDSE
DGPRAMNHLS		LTRGLSRTSM		KPRSSRGSIF		TFRRRDLGSE		ADFADDENST
AGESESHHTS		LLVPWPLRRT		SAQGQPSPGT		SAPGHALHGK		KNSTVDCNGV
VSLLGAGDPE		ATSPGSHLLR		PVMLEHPPDT		TTPSEEPGGP		QMLTSQAPCV
DGFEEPGARQ		RALSAVSVLT		SALEELEESR		HKCPPCWNRL		AQRYLIWECC
PLWMSIKQGV		KLVVMDPFTD		LTITMCIVLN		TLFMALEHYN		MTSEFEEMLQ
VGNLVFTGIF		TAEMTFKIIA		LDPYYYFQQG		WNIFDSIIVI		LSLMELGLSR
MSNLSVLRSF		RLLRVFKLAK		SWPTLNTLIK		IIGNSVGALG		NLTLVLAIIV
FIFAVVGMQL		FGKNYSELRD		SDSGLLPRWH		MMDFFHAFLI		IFRILCGEWI
ETMWDCMEVS		GQSLCLLVFL		LVMVIGNLVV		LNLFLALLLS		SFSADNLTAP
DEDREMNNLQ		LALARIQRGL		RFVKRTTWDF		CCGLLRQRPQ		KPAALAAQGQ
LPSCIATPYS		PPPPETEKVP		PTRKETRFEE		GEQPGQGTPG		DPEPVCVPIA
VAESDTDDQE		EDEENSLGTE		EESSKQQESQ		PVSGGPEAPP		DSRTWSQVSA
TASSEAEASA		SQADWRQQWK		AEPQAPGCGE		TPEDSCSEGS		TADMTNTAEL
LEQIPDLGQD		VKDPEDCFTE		GCVRRCPCCA		VDTTQAPGKV		WWRLRKTCYH
IVEHSWFETF		IIFMILLSSG		ALAFEDIYLE		ERKTIKVLLE		YADKMFTYVF
VLEMLLKWVA		YGFKKYFTNA		WCWLDFLIVD		VSLVSLVANT		LGFAEMGPIK
SLRTLRALRP		LRALSRFEGM		RVVVNALVGA		IPSIMNVLLV		CLIFWLIFSI
MGVNLFAGKF		GRCINQTEGD		LPLNYTIVNN		KSQCESLNLT		GELYWTKVKV
NFDNVGAGYL		ALLQVATFKG		WMDIMYAAVD		SRGYEEQPQW		EYNLYMYIYF
VIFIIFGSFF		TLNLFIGVII		DNFNQQKKKL		GGQDIFMTEE		QKKYYNAMKK
LGSKKPQKPI		PRPLNKYQGF		IFDIVTKQAF		DVTIMFLICL		NMVTMMVETD
DQSPEKINIL		AKINLLFVAI		FTGECIVKLA		ALRHYYFTNS		WNIFDFVVVI
LSIVGTVLSD		IIQKYFFSPT		LFRVIRLARI		GRILRLIRGA		KGIRTLLFAL
MMSLPALFNI		GLLLFLVMFI		YSIFGMANFA		YVKWEAGIDD		MFNFQTFANS
MLCLFQITTS		AGWDGLLSPI		LNTGPPYCDP		TLPNSNGSRG		DCGSPAVGIL
FFTTYIIISF		LIVVNMYIAI		ILENFSVATE		ESTEPLSEDD		FDMFYEIWEK
FDPEATQFIE		YSVLSDFADA		LSEPLRIAKP		NQISLINMDL		PMVSGDRIHC
MDILFAFTKR		VLGESGEMDA		LKIQMEEKFM		AANPSKISYE		PITTTLRRKH
EEVSAMVIQR		AFRRHLLQRS		LKHASFLFRQ		QAGSGLSEED		APEREGLIAY
VMSENFSRPL		GPPSSSSISS		TSFPPSYDSV		TRATSDNLQV		RGSDYSHSED
LADFPPSPDR		DRESIV

Struktura gena

SCN5A je visoko konzerviran gen^[6] koji se nalazi na ljudskom hromosomu 3, gdje se prostire na više od 100 kb. Gen se sastoji od 28 egzona, od kojih egzon 1 i dijelom egzon 2 čine 5' neprevedenu regiju (5' UTR) i egzon 28 3' netranslatiranu regiju RNK (3' UTR). SCN5A je dio porodice od 10 gena koji kodiraju različite tipove natrijumskih kanala, tj. moždane (Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.6), neuronske kanale (Na_V1.7, Na_V1.8 i Na_V1.9), kanale skeletnih mišića (Na_V1.4) i srčani natrijski kanal Na_V1.5.

Ekspresija

SCN5A se uglavnom eksprimira u srcu, gdje je ekspresija obilna u radnom miokardu i provodnom tkivu. Nasuprot tome, ekspresija je niska u sinopretkomorskom i pretkomorskokom čvoru.^[7] Unutar srca prisutan je transmuralni gradijent ekspresije od subendokarda do subepikarda, sa većom ekspresijom SCN5A u endokardu u poređenju sa epikardom.^[7] SCN5A je takođe izražen u gastrointestinalnom traktu.^[8]

Varijante prerade

Više od 10 različitih izoformi prerade opisano je za SCN5A, od kojih nekoliko ima različita funkcionalna svojstva. U srcu su uglavnom izražene dvije izoforme (odnos 1:2), od kojih najmanje dominantna sadrži dodatni glutamin na poziciji 1.077 (1077Q). Štaviše, različite izoforme se eksprimiraju tokom života fetusa i odrasle osobe, a razlikuju se po uključivanju alternativnog egzona 6.^[9]

Struktura i funkcija proteina

Na_V1.5 je veliki transmembranski protein sa četiri repetitivna transmembranska domena (DI-DIV), koji sadrži po šest transmembranskih sekcija (S1-S6). Područje pora kanala, kroz koje protiču Na+ioni, formirani su segmentima S5 i S6 kod četiri domena. naposka osjetljivost posredovana je preostalim segmentima, od kojih pozitivno nabijeni S4 segmenti imaju osnovnu ulogu.^[6][10] Na_V1,5 kanali pretežno posreduju natrijsku struju (I_Na) u srčanim ćelijama. I_Na je odgovoran za brzo podizanje akcijskog potencijala i kao takav ima ključnu ulogu u širenju impulsa kroz srce. Konformacijsko stanje kanala, koje je ovisno o naponu i vremenu, određuje da li je kanal otvoren ili zatvoren. Na membranskom potencijalu mirovanja (oko -85 mV), Na_V1,5 kanali su zatvoreni. Na stimulus (putem provođenja od iz susjedne ćelije), membrana se depolarizira i Na_V1,5 kanali se otvaraju kretanjem S4 segmenata prema van, što dovodi do iniciranja akcijskog potencijala. Istovremeno, proces koji se naziva "brza inaktivacija" rezultira zatvaranjem kanala u roku od nekoliko milisekundi. U fiziološkim uslovima, kada su inaktivirani, kanali ostaju u zatvorenom stanju sve dok se ćelijska membrana ne repolarizira, pri čemu je neophodan oporavak od inaktivacije prije nego što ponovo postanu dostupni za aktivaciju. Tokom akcijskog potencijala, perzistira vrlo mali dio natrijeve struje i ne inaktivira se u potpunosti. Ova struja se naziva "trajna struja", "kasna struja" ili "I_Na,L’.^[11][12] Također, neki kanali mogu se reaktivirati tokom faze repolarizacije akcijskog potencijala, na rasponu potencijala gdje inaktivacija nije potpuna i pokazuje preklapanje sa aktivacijom, stvarajući takozvanu „struju prozora“.^[13]

Genetika

Mutacije u SCN5A, koje mogu dovesti do gubitka i/ili povećanja funkcije kanala, povezane su sa spektrom srčanih bolesti. Patogene mutacije općenito pokazuju autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja, iako su također opisani složeni heterozigotni oblici mutacija SCN5A. Također, mutacije mogu djelovati kao modifikator bolesti, posebno u porodicama u kojima se nedostatak direktne uzročnosti odražava složenim obrascima nasljeđivanja. Važno je napomenuti da značajan broj osoba (2-7%) u općoj populaciji nosi rijetku (populacijsku učestalost) <1%),^[14] varijantu koja mijenja protein, naglašavajući složenost povezivanja mutacija direktno s uočenim fenotipovima. Mutacije koje rezultiraju istim biofizičkim efektom mogu dovesti do različitih bolesti.

Do danas su mutacije gubitka funkcije bile povezane sa Brugada sindromom (BrS),^[15][16][17] progresivnom bolesti srčane provodljivosti (Lev-Lenègreovm bolesti),^[18][19] dilatacijskom kardiomiopatijom (DCM),^[20][21] sindromom bolesnih sinusa,^[22] i pretkomorskom fibrilacijom.^[23]

Mutacije koje rezultiraju povećanjem funkcije su uzrok za sindrom dugog QT-a tip 3^[17][24] a također su odnedavno uključeni u multifokusne ektopijske Purkinjeove prevremene kontrakcije (MEPPC)^[21][25] Neke mutacije pojačanja funkcije su također povezane sa PF i DCM.^[26] Pojačanje funkcije Na_V1,5 općenito se odražava povećanjem I_Na,L, usporenom brzinom inaktivacije ili pomakom u ovisnosti o naponu aktivacije ili inaktivacije (što rezultira povećanom strujom gorepomenutog prozora).

Vjeruje se da se SCN5A mutacije mogu naći kod nesrazmjernog broja ljudi koji imaju sindrom iritabilnog crijeva, posebno varijantu u kojoj preovlađuje zatvor (IBS-C).^[8][27] Nastali defekt dovodi do poremećaja u funkciji crijeva, utičući na Nav1.5 kanal, u glatkim mišićima debelog crijeva i ćelijama pejsmejkera.^[8] Istraživači su uspjeli izliječiti slučaj IBS-C sa meksiletinom kako bi se obnovili Nav1.5 kanali, poništivši zatvor i bol u trbuhu.^[28][29]

Također pogledajte

• Atrioventrikularni blok
• Brugada sindrom
• Sistem električne provodljivosti srca
• Elektrokardiogram (EKG)
• AV blok prvog stepena
• Sindrom dugog QT intervala
• AV blok drugog stepena
• Natrijski kanal