JAG1

From Wikipedia, the free encyclopedia

JAG1
Remove ads

Nazubljeni zarezni protein 1 (JAG1) jest jedan od pet površinskih proteina ćelija (liganda), koji stupaju u interakciju sa četiri receptora na putu sisarske zarezne signalizacije. Signalni zarezni put je visoko konzervirani put koji funkcionira za uspostavljanje i regulaciju odluka o sudbini ćelija u mnogim organskim sistemima. Kada se dese interakcije JAG1-NOTCH (receptor-ligand), aktivira se kaskada proteolitskog cijepanja što rezultira aktivacijom transkripcije za ciljne nizvodne gene. Smješten na ljudskom hromosomu 20, gen JAG1 eksprimiran je u više organskih sistema u tijelu i uzrokuje autosomno dominantni poremećaj Alagilleov sindrom (ALGS) koji je rezultat gubitka funkcije mutacije unutar gena. JAG1 je takođe označen kao CD339 (klaster diferencijacije 339).

Kratke činjenice Dostupne strukture, PDB ...
Remove ads

Struktura i funkcija

JAG1 je prvi put identificiran kao ligand koji je bio u stanju da aktivira zarezne receptore kada je kloniran u pacova 1995. godine.[5] Nalazi se na citogenetičkoj poziciji 20p12.2 i genomskoj lokaciji (GRCh37) chr20:10,618,331-10,654,693 on the human chromosome 20.[6] Struktura proteina JAG1 uključuje malu unutarćelijsku komponentu, transmembranski motiv, a nastavlja se vanćelijskom regijom koja sadrži sekvencu bogatu cisteinom, 16 ponavljanja sličnih EGF-u, DSL domen, i na kraju signalni peptid u ukupnoj dužini od 1.218 aminokiselina koje kodira preko 26 egzona.[7]

Protein JAG1 kodiran sa JAG1, ljudski je homolog nazubljenog proteina u rodu Drosophila.[5] Ljudski JAG1 jedan je od pet liganada za receptore u signalnom putu NOTCH koji pomaže u određivanju ćelijske sudbine i aktivan je u mnogim razvojnim fazama. Vanćelijska komponenta proteina JAG1 fizički komunicira sa svojim odgovarajućim zareznim (Notch) receptorima. Ova interakcija pokreće kaskadu proteolitskog cijepanja, što dovodi do toga da se izvorni NOTCH unutarćelijsi domen prebaci u ćelijsko jedro, što dovodi do aktivacije različitih ciljnih gena.[8][9][10][11]

Aminokiselinska sekvenca

MRSPRTRGRSGRPLSLLLALLCALRAKVCGASGQFELEILSMQNVNGELQ NGNCCGGARNPGDRKCTRDECDTYFKVCLKEYQSRVTAGGPCSFGSGSTP VIGGNTFNLKASRGNDRNRIVLPFSFAWPRSYTLLVEAWDSSNDTVQPDS IIEKASHSGMINPSRQWQTLKQNTGVAHFEYQIRVTCDDYYYGFGCNKFC RPRDDFFGHYACDQNGNKTCMEGWMGPECNRAICRQGCSPKHGSCKLPGD CRCQYGWQGLYCDKCIPHPGCVHGICNEPWQCLCETNWGGQLCDKDLNYC GTHQPCLNGGTCSNTGPDKYQCSCPEGYSGPNCEIAEHACLSDPCHNRGS CKETSLGFECECSPGWTGPTCSTNIDDCSPNNCSHGGTCQDLVNGFKCVC PPQWTGKTCQLDANECEAKPCVNAKSCKNLIASYYCDCLPGWMGQNCDIN INDCLGQCQNDASCRDLVNGYRCICPPGYAGDHCERDIDECASNPCLNGG HCQNEINRFQCLCPTGFSGNLCQLDIDYCEPNPCQNGAQCYNRASDYFCK CPEDYEGKNCSHLKDHCRTTPCEVIDSCTVAMASNDTPEGVRYISSNVCG PHGKCKSQSGGKFTCDCNKGFTGTYCHENINDCESNPCRNGGTCIDGVNS YKCICSDGWEGAYCETNINDCSQNPCHNGGTCRDLVNDFYCDCKNGWKGK TCHSRDSQCDEATCNNGGTCYDEGDAFKCMCPGGWEGTTCNIARNSSCLP NPCHNGGTCVVNGESFTCVCKEGWEGPICAQNTNDCSPHPCYNSGTCVDG DNWYRCECAPGFAGPDCRININECQSSPCAFGATCVDEINGYRCVCPPGH SGAKCQEVSGRPCITMGSVIPDGAKWDDDCNTCQCLNGRIACSKVWCGPR PCLLHKGHSECPSGQSCIPILDDQCFVHPCTGVGECRSSSLQPVKTKCTS DSYYQDNCANITFTFNKEMMSPGLTTEHICSELRNLNILKNVSAEYSIYI ACEPSPSANNEIHVAISAEDIRDDGNPIKEITDKIIDLVSKRDGNSSLIA AVAEVRVQRRPLKNRTDFLVPLLSSVLTVAWICCLVTAFYWCLRKRRKPG SHTHSASEDNTTNNVREQLNQIKNPIEKHGANTVPIKDYENKNSKMSKIR THNSEVEEDDMDKHQQKARFAKQPAYTLVDREEKPPNGTPTKHPNWTNKQ DNRDLESAQSLNRMEYIV

Remove ads

Profil ekspresije i studije miša

Studije fkuorescentne hibridizacije in situ i uslovnog nokautiranja gena pomogle su da se demonstrira uloga „JAG1“ u razvoju i njeni efekti na različite organske sisteme. Kod ljudi, JAG1 ima široku ekspresiju u mnogim tipovima tkiva, uključujući pankreas, srce, placentu, prostatu, pluća, bubrege, timus, testise i leukocite kod odraslih osoba.[12] U razvijajućen embrionu u ekspresija JAG1 koncentrirana je oko plućne arterije, mezokarda, distalnog kardiološkog odvodnog trakta, glavnih arterija, metanefrosa, granatih lukova, pankreasa, portne vene i otocista.[12] Općenito, obrasci ekspresije JAG1 koreliraju sa organskim sistemima pogođenim ALGS-om, iako je važno napomenuti da svi+a tkiva u kojima se eksprimira JAG1 ne utiču na ALGS. U novije vrijeme utvrđeno je da je ekspresija JAG1 promijenjena kod pacijenata sa rakom dojke i adrenokorteksnim karcinomom.[13][14]

Modeli miša kod kojih je (recesivni) gen Jag1 isključen u određenim tkivima (uslovni nokaut modeli miša) korišteni su za proučavanje uloge Jag1 u mnogim područjima specifičnim za tkivo. Iako se pokazalo da su homozigotne delecije Jag1 smrtonosne kod embriona miševa, a heterozigotne delecije mogu pokazati samo ograničeni fenotip (uključujući oko); haploinsuficijentni miševi za oba Jag1 i Notch2 prisutni su s ALGS fenotipom.[15] Uvjetno nokautiranje gena u modelima miša s Jag1 mutacijama usmjerenim na portnu venu , mezenhim, endotel i kranijskii nervni greben svi pokazuju karakteristike klasične ekspresije onima kod osoba s ALGS-om, ističući ulogu ovog tkiva u porijeklu bolesti [16][17][18][19][20]

Remove ads

Fenotip bolesti

ALGS je autosomno dominantni multi-sistemski poremećaj koji pogađa nekoliko tjelesnih sistema, uključujući jetru, srce, skelet, oko, strukturu lica, bubrege i vaskularni sistem. Klinički najvažnije zabrinutosti proizlaze iz problema sa jetrom, srcem, cirkulacijskim sistemima ili bubrezima. Prvo je otkriveno da su mutacije u JAG1 odgovorne za ALGS, u i Dječijoj bolnici u Filadelfiji i Nacionalnom institutu za zdravstvo, 1997.[6] Pacijenti koji su klinički u skladu s poremećajem obično imaju mutaciju u JAG1 (94%), dok 2% imaju mutaciju u NOTCH2.[21] Preko polovine osoba sa mutacijama u genu nije ga naslijedilo ni od jednog roditelja, pa tako ima mutaciju de novo.[21][22] Tipovi mutacija JAG1 uključuju skraćivanje bjelančevina (mjesto prerade, pomicanje okvira i nonsens, misens mutacije i delecije cijelih gena, što čini 80%, odnosno 7%, i 12%. Budući da svi tipovi mutacija dovode do fenotipa pacijenta, smatra se da je haploinsuficijencija JAG1 vjerovatni mehanizam djelovanja bolesti.[23][24][25]

Iako nekii mogu imati niz tipova mutacija u JAG1 , sve poznate mutacije dovode do gubitka funkcije jedne kopije i nema korelacije između tipa ili lokacije mutacije i težine bolesti. Iako osobe s ALGS imaju nekoliko pogođenih tjelesnih sistema, postoji podskup osoba s mutacijama JAG1 koje se javljaju sa Fallotovum tetralogijom/plućnom stenozom koje ne pokazuju ostale kliničke znakove sindroma.[26] S obzirom na varijabilnu ekspresivnost bolesti, mogu biti prisutni i drugi genetički ili ekološki modifikatori izvan originalne mutacije JAG1.

U novije vrijeme promjene u izražavanju JAG1 implicirane su u mnoge vrste karcinoma. Konkretno, regulacija JAG1 korelirana je i sa lošim ukupnim stopama preživljavanja od raka dojke i sa pojačanom proliferacijom tumora kod pacijenata sa adrenokortsksnim karcinomom.[13][27][28][29]

Također pogledajte

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads
Remove ads