ATP7B

Protein Wilsonove bolesti (WND), poznat i kao ATP7B protein, transportira bakar P-tip ATPaza, koji je kodiran genom ATP7B. Protein ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži jetre i mozga i uravnotežuje nivo bakra u tijelu, izlučujući višak u žuč i plazmu. Genetički poremećaj gena ATP7B može izazvati Wilsonovu bolest, bolest kod koje se bakar akumulira u tkivima, što dovodi do nervnih ili psihijatrijskih problema i bolesti jetre.

ATP7B
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 2ROP, 2EW9, 2KOY, 2LQB
Identifikatori
Aliasi	ATP7B
Vanjski ID-jevi	OMIM: 606882 MGI: 103297 HomoloGene: 20063 GeneCards: ATP7B
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 13 (čovjek)[1] Bend 13q14.3 Početak 51,930,436 bp[1] Kraj 52,012,125 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 8 (miš)[2] Bend 8 A2|8 10.78 cM Početak 22,482,801 bp[2] Kraj 22,550,321 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • nucleotide binding • vezivanje iona metala • GO:0004008 P-type divalent copper transporter activity • ATPase-coupled cation transmembrane transporter activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • copper ion binding • hydrolase activity • ATP binding • copper ion transmembrane transporter activity Ćelijska komponenta • citoplazma • integral component of membrane • trans-Golgi network membrane • membrana • Golđijeva membrana • integral component of plasma membrane • trans-Golđijeva mreža • basolateral plasma membrane • mitohondrija • perinuklearno područje citoplazme • endozom • late endosome • Golđijev aparat • GO:0016023 citoplazmatska vezikula Biološki proces • protein maturation by copper ion transfer • copper ion transmembrane transport • GO:0070839 metal ion transport • copper ion import • cation transport • ion transport • copper ion export • ion transmembrane transport • sequestering of calcium ion • cellular zinc ion homeostasis • cellular copper ion homeostasis • lactation • response to copper ion • copper ion transport • GO:0015915 transport Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	540	11979
Ensembl	ENSG00000123191	ENSMUSG00000006567
UniProt	P35670	Q64446
RefSeq (mRNK)	NM_000053 NM_001005918 NM_001243182 NM_001330578 NM_001330579	NM_007511
RefSeq (bjelančevina)	NP_000044 NP_001005918 NP_001230111 NP_001317507 NP_001317508 NP_000044.2 NP_000044.2 NP_001005918.1 NP_001230111.1	NP_031537 NP_001390638
Lokacija (UCSC)	Chr 13: 51.93 – 52.01 Mb	Chr 8: 22.48 – 22.55 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Fiziološki put bakra u ljudskom tijelu. Cu = bakar, CP = ceruloplazmin, protein ATP7B je u hepatocitima.

Jednostavni model strukturnih karakteristika proteina ATP7B. Cu = Motiv vezivanja bakra

Gen

Protein Wilsonove bolesti povezan je s genom ATP7B, sa približno 80 Kb, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 13 i sastoji se od 21 egzona. Transkribirana iRNK gena "ATP7B" ima veličinu od 7,5 Kb i kodira protein od 1465 aminokiselina.^[5]

Gen je član transportnog kationa porodice P-tipa ATPaza i kodira protein sa nekoliko domena koji se protežu kroz membranu, ATPaznu konsenzusnu sekvencu, zglobni domen, fosforilacijsko mjesto i najmanje dva pretpostavljena mjesta vezanja bakra. Ovaj protein funkcionira kao monomer koji eksportira bakar iz ćelija, kao što je isticanje jetrenog bakra u žuč. Okarakterizirane su alternativne transkripcijske varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme, s različitim ćelijkskim) lokalizacijama.^[6] Wilsonova bolest uzrokovana je različitim mutacijama. Jedna od uobičajenih mutacija je mutacija jednobaznog para, H1069Q..^[5]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1.465 aminokiselina, a molekulska težina 157.263 Da.^[7].

10		20		30		40		50
MPEQERQITA		REGASRKILS		KLSLPTRAWE		PAMKKSFAFD		NVGYEGGLDG
LGPSSQVATS		TVRILGMTCQ		SCVKSIEDRI		SNLKGIISMK		VSLEQGSATV
KYVPSVVCLQ		QVCHQIGDMG		FEASIAEGKA		ASWPSRSLPA		QEAVVKLRVE
GMTCQSCVSS		IEGKVRKLQG		VVRVKVSLSN		QEAVITYQPY		LIQPEDLRDH
VNDMGFEAAI		KSKVAPLSLG		PIDIERLQST		NPKRPLSSAN		QNFNNSETLG
HQGSHVVTLQ		LRIDGMHCKS		CVLNIEENIG		QLLGVQSIQV		SLENKTAQVK
YDPSCTSPVA		LQRAIEALPP		GNFKVSLPDG		AEGSGTDHRS		SSSHSPGSPP
RNQVQGTCST		TLIAIAGMTC		ASCVHSIEGM		ISQLEGVQQI		SVSLAEGTAT
VLYNPSVISP		EELRAAIEDM		GFEASVVSES		CSTNPLGNHS		AGNSMVQTTD
GTPTSVQEVA		PHTGRLPANH		APDILAKSPQ		STRAVAPQKC		FLQIKGMTCA
SCVSNIERNL		QKEAGVLSVL		VALMAGKAEI		KYDPEVIQPL		EIAQFIQDLG
FEAAVMEDYA		GSDGNIELTI		TGMTCASCVH		NIESKLTRTN		GITYASVALA
TSKALVKFDP		EIIGPRDIIK		IIEEIGFHAS		LAQRNPNAHH		LDHKMEIKQW
KKSFLCSLVF		GIPVMALMIY		MLIPSNEPHQ		SMVLDHNIIP		GLSILNLIFF
ILCTFVQLLG		GWYFYVQAYK		SLRHRSANMD		VLIVLATSIA		YVYSLVILVV
AVAEKAERSP		VTFFDTPPML		FVFIALGRWL		EHLAKSKTSE		ALAKLMSLQA
TEATVVTLGE		DNLIIREEQV		PMELVQRGDI		VKVVPGGKFP		VDGKVLEGNT
MADESLITGE		AMPVTKKPGS		TVIAGSINAH		GSVLIKATHV		GNDTTLAQIV
KLVEEAQMSK		APIQQLADRF		SGYFVPFIII		MSTLTLVVWI		VIGFIDFGVV
QRYFPNPNKH		ISQTEVIIRF		AFQTSITVLC		IACPCSLGLA		TPTAVMVGTG
VAAQNGILIK		GGKPLEMAHK		IKTVMFDKTG		TITHGVPRVM		RVLLLGDVAT
LPLRKVLAVV		GTAEASSEHP		LGVAVTKYCK		EELGTETLGY		CTDFQAVPGC
GIGCKVSNVE		GILAHSERPL		SAPASHLNEA		GSLPAEKDAV		PQTFSVLIGN
REWLRRNGLT		ISSDVSDAMT		DHEMKGQTAI		LVAIDGVLCG		MIAIADAVKQ
EAALAVHTLQ		SMGVDVVLIT		GDNRKTARAI		ATQVGINKVF		AEVLPSHKVA
KVQELQNKGK		KVAMVGDGVN		DSPALAQADM		GVAIGTGTDV		AIEAADVVLI
RNDLLDVVAS		IHLSKRTVRR		IRINLVLALI		YNLVGIPIAA		GVFMPIGIVL
QPWMGSAAMA		ASSVSVVLSS		LQLKCYKKPD		LERYEAQAHG		HMKPLTASQV
SVHIGMDDRW		RDSPRATPWD		QVSYVSQVSL		SSLTSDKPSR		HSAAADDDGD
KWSLLLNGRD		EEQYI

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Struktura

Protein ATP7B je transporter bakra P-tip ATPaza, sintetiziran kao membranski protein od 165 KDa u ćelijskoj liniji ljudskog hepatoma,^[5] i koji je 57% homologan sa pridruženim proteinom ATP7A Menkesove bolesti.^[8]

ATP7B se sastoji od nekoliko domena:

• Domen fosfataze (TGEA motiv Thr-Gly-Glu-Ala) ^[5]
• Domen fosforilacije (DKTGT motiv Asp-Lys-Thr-Gly-Thr) ^[5]
• Domen vezivanja ATP (Motiv TGDN) ^[5]
• Domen vezivanja metala (šest motiva vezivanja bakra na N-terminalu u citosolu)^[5]
• Osam transmembranskih segmenata^[5]

CPC motiv (Cys-Pro-Cys) u transmembranskom segmentu 6 karakterizira protein kao transporter teškometalnih ATPaza.^[9]

Motiv vezivanja bakra također pokazuje visok afinitet prema drugim ionima prijelaznih metala kao što su cink Zn (II), kadmij Cd (II), zlato Au (III) i živa Hg (II). Međutim, bakar može smanjiti afinitet vezivanja cinka pri niskoj koncentraciji i dramatično povećati afinitet vezanja bakra sa povećanjem koncentracije, kako bi se osiguralo snažno vezivanje između motiva i bakra.^[9]

Kao P-tip ATPaza, ATP7B prolazi kroz autofosforilaciju, ključ konzerviraniog ostatka asparaginske kiseline (D) u motivu DKTGT. Vezivanje ATP-a za protein pokreće reakciju, a bakar se veže za transmembransko područje. Tada dolazi do fosforilacije u ostatku asparaginske kiseline u motivu DKTGT, sa oslobađanjem Cu. Zatim defosforilacija ostatka asparaginske kiseline oporavi protein, kako bi bio spreman za sljedeći transport.^[10]

Funkcija

Većina proteina ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži (TGN) hepatocita, što se razlikuje od njegovog homolognog proteina ATP7A.^[11] Mala količina ATP7B nalazi se u mozgu.^[12]

Kao protein koji prenosi bakar, jedna od glavnih funkcija je isporuka bakra enzimima ovisnim enzimima u Golgijevom aparatu (npr. holoceruloplazmin (CPN)).^[11]

U ljudskom tijelu, jetra ima važnu ulogu u regulaciji razine bakra, uključujući uklanjanje viška.^[11] ATP7B učestvuje u fiziološkom putu procesa uklanjanja bakra na dva načina: izlučivanjem bakra u plazmu i izlučivanje bakra u žuč.^[8]

Interakcije

ATOX1

ATP7B prima bakar iz citosolnog proteina antioksidansa 1 bakrarnog šaperona (ATOX1).^[5] Ovaj protein cilja ATP7B direktno u jetru radi transporta bakra. ATOX1 prenosi bakar iz citosola u domenu vezanja metala ATP7B koja kontrolira katalitičku aktivnost ATP7B.^[13]

Nekoliko mutacija u ATOX1 može blokirati bakarske puteve i uzrokovati Wilsonovu bolest.^[13]

GLRX

ATP7B stupa u interakciju sa glutaredoksinom-1 (GLRX). Naknadni transport promovira se smanjenjem intramolekulskih disulfidnih veza s GLRX katalizom.^[14]

Povezanost sa Wilsonovom bolešću

Wilsonova bolest se javlja kada nakupljanje bakra unutar jetre uzrokuje mitohondrijska oštećenja i uništavanje ćelija i pokazuje simptome bolesti jetre. Tada gubitak izlučivanja bakra u žuči dovodi do sve veće koncentracije bakra u mokraći i uzrokuje probleme s bubrezima. Stoga simptomi Wilsonove bolesti mogu biti različiti, uključujući bolest bubrega i nervnu bolest.^[13] Glavni uzrok je kvar ATP7B ^[13] s mutacijom jednog baznog para, delecijama, pomacima okvira, greške prerade u genu ATP7 .^[5]

Također pogledajte

• ATP7A i Menkesova bolest
• ATOX1