GJB1
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Međuprostorni spojni protein beta-1 (GJB1), znan i kao koneksin 32 (Cx32) jest transmembranski protein koji je kod ljudi kodiran genom GJB1 sa hromosoma X, pozicija q13.1.[5] Međuprostorni spojni protein beta-1 je član porodice koneksinskih propusnih veza koji regulira i kontrolira prijenos komunikacijskih signala kroz ćelijske membrane, prvenstveno u jetri i perifernom nervnom sistemu.[6]
Mutacije gena GJB1 koje utiču na signalizaciju i promet kroz međuprostore, što rezultira nasljednom perifernom neuropatijom zvanom X-vezana Charcot-Marie-Toothova bolest. Komplikacije uključuju demijelinizaciju oligodendrocita i Schwannovih ćelija, što uzrokuje odložene brzine prijenosa nervne komunikacije u perifernom nervnom sistemu, zbog nepravilnosti u normalnoj funkciji ćelija. Ovo stanje dovodi do brojnih simptoma, najčešće slabosti mišića i senzornih problema u vanjskim nastavcima udova. Kao rezultat, može doći do atrofija mišića i ozljeda mehkih tkiva zbog odloženog prijenosa živaca. Kod muškaraca, zbog hemizigotnosti X-hromosoma, simptomi i problemi koji okružuju X-vezanu Charcot-Marie-Toothovi bolest su češći.[7]
Remove ads
Otprilike 400 mutacija koje uzrokuju X-vezanu Charcot-Marie-Toothovu bolest, identificirano unutar GJB1 gena, a to je jedini poznati gen koji je povezan s ovom bolešću,.[8][9] Većina ovih mutacija mijenja samo jednu aminokiselinu unutar proteinskog lanca (tačkasta mutacija), što rezultira proizvodnjom drugačijeg proteina. Mutacije unutar GJB1 gena sastoje se od novih, misens mutacija, dvostrukih lomova, delecija aminokiselina, nonsens, čitanje okvira i delecija/insercija unutar okvira.[6][7][10][11] Ove mutacije najčešće dovode do toga da proteini djeluju nepravilno, manje efikasno, brže se razgrađuju, nisu prisutni u adekvatnom broju ili možda uopće ne funkcionišu.
Remove ads
Struktura
Dužina polipeptidnog lanca je 283 aminokiseline, a molekulska težina 32.025 Da.
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MNWTGLYTLL | SGVNRHSTAI | GRVWLSVIFI | FRIMVLVVAA | ESVWGDEKSS | ||||
| FICNTLQPGC | NSVCYDQFFP | ISHVRLWSLQ | LILVSTPALL | VAMHVAHQQH | ||||
| IEKKMLRLEG | HGDPLHLEEV | KRHKVHISGT | LWWTYVISVV | FRLLFEAVFM | ||||
| YVFYLLYPGY | AMVRLVKCDV | YPCPNTVDCF | VSRPTEKTVF | TVFMLAASGI | ||||
| CIILNVAEVV | YLIIRACARR | AQRRSNPPSR | KGSGFGHRLS | PEYKQNEINK | ||||
| LLSEQDGSLK | DILRRSPGTG | AGLAEKSDRC | SAC |
Gen GJB1 je dugačak otprilike 10 kb, sa jednim kodirajućim egzonom i tri nekodirajuća egzona. GJB1 je protein spojne veze beta 1, također identifikovan kao koneksin 32, sa 238 aminokiselina.[7] Ovaj protein sadrži četiri transmembranska domena, koji kada se sastave formiraju praznine. Svaka od ovih spojnh veza sastoji se od dva hemikanala (veza), koji se sastoje od šest koneksinskih molekula (trans-membranskih proteina spojne veze).[7][10] Ovo omogućava komunikaciju između jedraa Schwannovih ćelija i aksona putem radijalne difuzije.[7]
Remove ads
Funkcija
GJB1 funkcionira kao put radijalne difuzije, omogućavajući komunikaciju i difuziju hranjivih tvari, iona i malih molekula između ćelija.[7] Nalazi se u brojnim organima, uključujući jetru, bubreg, pankreas i nervni sistem.[6][10] U normalnim okolnostima ovaj protein se nalazi u membranama Schwannovih ćelija i oligodendrocita, specijalizovanih ćelija nervnog sistema.[10][12] Ove ćelije obično inkapsuliraju živce koji su uključeni u sastavljanje i očuvanje mijelina, kako bi se osigurao pouzdan i brz prijenos nervnih signala.[10][12] Obično GJB1 protein formira kanale kroz mijelin do unutrašnje Schwannove ćelije ili oligodendrocita, omogućavajući efikasan transport i komunikaciju.,[10][12]
Koneksini su proteini koji se protežu kroz membranu i koji se okupljaju da formiraju kanale za spajanje praznina koji olakšavaju prijenos iona i malih molekula između ćelija.[10] Za opću diskusiju o proteinima koneksina, pogledajte GJB2.[13]
U melanocitnim ćelijama, ekspresija gena GJB1 može biti regulisana transkripcijski faktor povezan sa mikroftalmijom.[14]
Klinoićki značaj
Otprilike 400 mutacija gena GJB1 identificirano je kod ljudi s X-vezanom Charcot-Marie-Toothovom bolešću (CMTX).[12] CMTX je pretežno klasifikovan sa simptomima povezanim sa slabošću mišića i senzornim problemima, posebno u vanjskim ekstremitetima udova.[10] CMTX je drugi najčešći tip CMT (oko 10% svih pacijenata) i prenosi se kao X -vezana dominantna osobina.[7] Kategorizira se nedostatkom prijenosa mutiranog GJB1 gena s muškarca na muškarca i razlikama u ozbiljnosti između heterozigotnih žena i hemizigotnih muškaraca, s tim da su kasniji bili teže pogođeni.[8]
Većina mutacija gena GJB1 mijenja ili mijenja samo jednu aminokiselinu u proteinu spojnice (koneksin-32), iako neke mogu rezultirati proteinom nepravilne veličine.[8][11][12][7] Neke od ovih mutacija također uzrokuju gubitak sluha kod pacijenata sa CMTX.[12] Do sada nije poznato kako mutacije gena GJB1 dovode do ovih specifičnih karakteristika Charcot-Marie-Toothove bolesti, međutim teoretizira se da je uzrok posljedica demijelinizacija nervnih ćelija.[12] Kao rezultat toga, brzine prijenosa nervnih komunikacija u perifernom nervnom sistemu su odložene, što bi zauzvrat izazvalo nepravilnosti u normalnoj funkciji Schwannovih ćelija.[12] Iako je poznatije da CMTX utiče na periferni nervni sistem, neki slučajevi su prijavljeni u kojima postoje dokazi o demijelinizaciji centralnog nervnog sistema.[6][12] Ove abnormalnosti, iako ne predstavljaju nikakve simptome, identificirane su kroz nervni impuls i slikovne studije, a vjeruje se da su uzrokovane i mutacijama na genu GJB1.[12]
Dijagnoza/testiranje
Historijski gledano, CMTX se mogao dijagnosticirati samo po simptomima ili mjerenjem brzine nervnih impulsa. Sa stvaranjem genetićkog testiranja, 90% slučajeva CMTX-a se sada dijagnostikuje pomoću mutacija gena GJB1 (Cx32).[8] Genetički skrining porodica je takođe postao uobičajeno nakon dijagnoze CMTX kod pacijenta, da bi se dalje identifikovali drugi članovi porodice koji bi mogli da pate od bolesti. Ovaj skrining takođe sistematski koriste istraživači da identifikuju nove mutacije unutar gena.[6][9][11]
Uprevljanje
Do sada je CMTX neizlječivo stanje, umjesto toga pacijenti se procjenjuju i liječe zbog simptoma uzrokovanih bolešću. Liječenje je ograničeno na rehabilitacijsku terapiju, korištenje pomagala kao što su ortoze i u nekim slučajevima hirurško liječenje deformiteta skeleta i abnormalnosti mehkih tkiva.[8] Hirurško liječenje najčešće uključuje osteotomije, operacije mehkog tkiva (uključujući transfer tetiva) i/ili fuzije zglobova.[8]
Genetičko savjetovanje
Zbog prirode nasljeđivanja CMTX-a, oboljeli muškarci će prenijeti mutaciju gena GJB1 na svu žensku djecu i nijedno od njihove muške djece, dok će žene koje su nosioci imati 50% šanse da prenesu mutaciju na svako od svojih potomaka.[8] Sa razvoj genetičkog testiranja, moguće je izvršiti i preneonatusno i preimplantacijsko testiranje po izboru pacijenta, kada je identifikovan njihov tip mutacije.[8] Rezultati genetičkog testiranja se zatim mogu koristiti za sprečavanje prenošenja ove bolesti na njihovo potomstvo.
Remove ads
Također pogledajte
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads