SLITRK1

Član 1 porodice NTRK-likih proteina (SLITRK1, SLIT i član) je ljudski gen koji kodira transmembranski i signalni protein, dio porodice gena SLITRK, odgovornih za regulaciju sinapsne i presinapsne diferencijacije u mozgu.^[5][6][7] Ekspresija gena povezana je s ranim stvaranjem ekscitacijskih sinapsi vezanjem s receptorskom tirozin-fosfatazom PTP (LAR-RPTP). Razna istraživanja godinama povezivala su mutacije u genu sa stanjem na OKP spektru, Touretteovom sindromu i trihotilomaniji, ali mutacije u samom genomu uveliko variraju među osobama, pri čemu je većina mutacija uočenih teško ponoviti .

SLITRK1
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 4RCA, 4RCW
Identifikatori
Aliasi	SLITRK1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 609678 MGI: 2679446 HomoloGene: 14174 GeneCards: SLITRK1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 13 (čovjek)[1] Bend 13q31.1 Početak 83,877,205 bp[1] Kraj 83,882,474 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 14 (miš)[2] Bend 14|14 E3 Početak 109,146,232 bp[2] Kraj 109,151,590 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine Ćelijska komponenta • integral component of membrane • membrana • sinapsa • extracellular region • međućelijske veze • ćelijska membrana • glutamatergic synapse • GABA-ergic synapse • integral component of postsynaptic density membrane Biološki proces • adult behavior • nervous system development • multicellular organism growth • homeostatic process • positive regulation of synapse assembly • synapse assembly • positive regulation of axonogenesis • axonogenesis • GO:1904739 regulation of synapse organization • synaptic membrane adhesion • regulation of presynapse assembly Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	114798	76965
Ensembl	ENSG00000178235	ENSMUSG00000075478
UniProt	Q96PX8	Q810C1
RefSeq (mRNK)	NM_052910 NM_001281503	NM_199065
RefSeq (bjelančevina)	NP_001268432 NP_443142	NP_951020
Lokacija (UCSC)	Chr 13: 83.88 – 83.88 Mb	Chr 14: 109.15 – 109.15 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Članovi porodice SLITRK, kao što je SLITRK1, su integralni membranski proteini sa po dva N-terminalna ponavljanja bogata leucinom (LRR), slična onima domena SLIT proteina (vidi SLIT1; MIM 603742). Većina SLITRK-a, ali ne i SLITRK1, također imaju C-terminalne regije koje dijele homologiju s neurotropinskim receptorima (vidi NTRK1; MIM 191315). SLITRK se eksprimiraju pretežno u nervnim tkivima i imaju neurit-modulirajuću aktivnost (Aruga et al., 2003).^[8]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 696 aminokiselina, a molekulska težina 77.735 Da.^[9]

10		20		30		40		50
MLLWILLLET		SLCFAAGNVT		GDVCKEKICS		CNEIEGDLHV		DCEKKGFTSL
QRFTAPTSQF		YHLFLHGNSL		TRLFPNEFAN		FYNAVSLHME		NNGLHEIVPG
AFLGLQLVKR		LHINNNKIKS		FRKQTFLGLD		DLEYLQADFN		LLRDIDPGAF
QDLNKLEVLI		LNDNLISTLP		ANVFQYVPIT		HLDLRGNRLK		TLPYEEVLEQ
IPGIAEILLE		DNPWDCTCDL		LSLKEWLENI		PKNALIGRVV		CEAPTRLQGK
DLNETTEQDL		CPLKNRVDSS		LPAPPAQEET		FAPGPLPTPF		KTNGQEDHAT
PGSAPNGGTK		IPGNWQIKIR		PTAAIATGSS		RNKPLANSLP		CPGGCSCDHI
PGSGLKMNCN		NRNVSSLADL		KPKLSNVQEL		FLRDNKIHSI		RKSHFVDYKN
LILLDLGNNN		IATVENNTFK		NLLDLRWLYM		DSNYLDTLSR		EKFAGLQNLE
YLNVEYNAIQ		LILPGTFNAM		PKLRILILNN		NLLRSLPVDV		FAGVSLSKLS
LHNNYFMYLP		VAGVLDQLTS		IIQIDLHGNP		WECSCTIVPF		KQWAERLGSE
VLMSDLKCET		PVNFFRKDFM		LLSNDEICPQ		LYARISPTLT		SHSKNSTGLA
ETGTHSNSYL		DTSRVSISVL		VPGLLLVFVT		SAFTVVGMLV		FILRNRKRSK
RRDANSSASE		INSLQTVCDS		SYWHNGPYNA		DGAHRVYDCG		SHSLSD

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Gen

Gen za SLITRK1 nalazi se na hromosomu 13, skvenca 13q31.1. Eksprimira samo u ljudskom mozgu. MRNA se može diferencirati od alternativne prerađenih sekvenci i sadrži domene za vanćelijski matriks, kao i za LRR. Miševi imaju ortolog gena koji se zove Slitrk1.^[8]

Protein

SLITRK1 sadrži dva ponavljajuća domena bogata leucinom u obliku potkovice (LRR) u svom vanćelijskom domenu, koji su vitalno značajni za njegovu funkciju.^[5] LRR-ovi imaju po šest modula, povezanih sa 70-90 aminokiselinskih petlji.^[6] LRR1 je konzerviranija sekvenca i prisutna je kao dimer, dok je LRR2 monomer i ima promjenjiviju sekvencu.^[6] Konzervirana sekvenca LRR1 sadrži kritične džepove vezivanja i specifične nabijene ostatke koji su važni za obavljanje funkcije vezivanja za LAR-RPTP-ove na N-kraju.^[5][6] Obje LRR sekvence nasumično su smještene na proteinu i sadrže varijabilne vezne regije.^[6] Protein također sadrži kratki unutarćelijski domen, ali mu nedostaje motiv fosforilacije tirozina koji je prisutan u drugim genima SLITRK.^[10]

Funkcija

SLITKR1 je visoko eksprimiran u centralnom nervnom sistemu.^[5] Ima kritičnu ulogu u regulaciji formiranja sinapsi između neurona hipokampusa i u diferencijaciji sinapsi, pomažući u rastu neurona.^{[5][6][10][11]} Eksprimira se tokom embriogeneze i postnatalno, ali se ekspresija s vremenom smanjuje i lokalizirana je na postsinapsnoj membrani.^[5][6]

Prekomjerna ekspresija SLITKR1 podstiče postsinapsnu diferencijaciju za ekscitacijske i inhibitorne sinapse, ali zbog lokalizacije zahvaćene su samo ekscitacijske. Inhibicija SLITKR1 zbog toga samo smanjuje diferencijaciju ekscitacijskih sinapsi.^[5]

Interakcija sa LAR-RPTP

Budući da im nedostaju motivi fosforilacije tirozina, SLITKR1 se veže za LAR-RPTP preko svoje LRR1 regije, kako bi diferencirao sinapse.^[5][6] Funkcija domena LRR2 još nije razjašnjena, ali se pretpostavlja da je namijenjena dimerizaciji na ćelijskoj površini.^[5]

LAR-RPTP se veže za regiju LRR1 preko svoje regije PTPδ, s tri odvojena mjesta vezanja, u omjeru vezanja 1: 1.^[6] Ig1 se veže elektrostatskim i hidrofobnim interakcijama, Ig2 putem ionskih i vodikovih veza, a Ig2 se veže vodikovom vezom.^[6] Jedinstvena svojstva na udubljenoj površini određuju koji se LAR-RPTP za nju veže.^[6] Ako se LAR-RPTP ne veže pravilno za LRR1, tada ne može doći do stvaranja sinapse, ali i dalje može doći do vezivanja. Jednom kada su pravilno vezani, kompleks je dovoljan za diferencijaciju sinapsi.^[6] Tačkaste mutacije u LRR1 regiji također su oslabile diferencijaciju, ali nisu vezane.

Klinički značaj

Tourettov sindrom

Prema pregledu iz 2009, gen SLITRK1 nije velikorizičan za većinu osoba sa Touretteovim sindromom (TS),^[12] iako njegovo proučavanje može doprinijeti boljem razumijevanju TS-a.^[13][14] Rijetke varijante u SLITRK1 mogu dovesti do TS-a, a mutacije u nekodirajućim regijama SLITRK1 također mogu odigrati ulogu, ali potrebno je izvršiti daljnja istraživanja prije nego što se donesu bilo kakvi zaključci.^[10][15]

U 2005. , primijećena je "de novo" translokaciju na 13q kod pacijenta sa TS –om, koja je slomila njegov hromosom u blizini genomskog SLITRK1. Prilikom skrininga dodatnih pacijenata, autori su uočili mutaciju s pomakom okvira u SLITRK1 kod pacijenta sa TS-om i istom rijetkom ciljnom varijantom ncRNK (zvanom var321 i varCDfs; cilj [[mik-24 porodica prekursora miR-24 -1) kod dva pacijenta sa TS. Ove varijante nisu pronađene u nekoliko hiljada kontrola koje podržavaju povezanost varijanti sa TS.^[14][16]

Naknadnim ispitivanjem regije gena SLITRK1 nije pronađena mutacija ni kod jednog od 82 pacijenta s Tourettovim sindromom. Autori su zaključili da bi testovi za otkrivanje varijanti u genu vjerojatno imali malu dijagnostičku korist.^[17] Eksperiment s efektima mikrodelecije u hromosomu 13q31.1 izveden je na fetusu; majka je mikrodeleciju prenijela na dijete i oboje nisu imali Tourettov sindrom ili bilo koje druge simptome OKP -a, pokazujući da to možda nije izravni uzrok sindroma.^[18] Dalji pokušaji da se studija ponovi su napravljeni u više studija. U jednoj japanskoj studiji, korišteno je sekvenciranje sljedeće generacije za pregled 92 pacijenata sa TS i 361 zdrave kontrole, nijedan TS pacijent nije našao mutacije u bilo kojoj varijanti ili bilo kakve nove mutacija u genu.^[15] U jednom evropskom istraživanju, otkriveno je da dvije originalne varijacije nisu pronađene ni u jednom od 222 trija koja su proučavana. Međutim, u grupama su obavljeni i testovi na jednonukleotidni polimorfizam (SNP) i za tri je utvrđeno da imaju varijacije. Nađeno je da su dvije od tri varijacije povezane s nastankom Tourettovog sindroma. U drugom istraživanju 381 kavkazoida s nekim oblikom OKP sa 356 pacijenti bez OKP-a, nakon genetičkog pregleda otkrivene su tri genetičke promjene. Od nnjih tri, dvijesu identificirana samo jednom, a treća je pronađena kod četiri pacijenata sa OKP-om, ali i kod pacijenata koji nisu imali OKP. Pacijent koji nije imao OKP, imao je kompulzivno grickanje nokata, ali ove studije pokazuju da genetička veza između SLITRK1 i pacijenata sa TS-om može postojati i složenije su prirode nego što se ranije smatralo.^[11]

Trihotilomanija

Gen SLITRK1 je također bio uključen u mali postotak slučajeva trihotilomanije, impulsnog poremećaja u kojem pojedinci kompulzivno čupaju vlastitu kosu.^[19][20] U jednoj od prethodno navedenih studija, majka djeteta koja je imala de novo translokaciju 13q imala je trihotilomaniju; to bi sugeriralo da bi mogla postojati i genetička veza između SLITRK1 i trihotilomanije.^[11][20]

Izvedeno je i istraživanje u kojem je 44 porodice sa osobama koji su imali trihotilomaniju sekvenciralde svoj gen SLITRK1. Dvije nove nesinonimske mutacije otkrivene su na oko devet parova baza jedna od druge, na području odvojenom od onog gdje su nađene mutacije za Touretteov sindrom. Ovi rezultati su upoređeni s kontrolom i nijedna nije imala mutaciju, što sugerira da su ove mutacije, iako rijetke, bile povezane s trihotilomanijom.^[20]

Također pogledajte

• SLITRK2
• Proteinska tirozin-fosfataza