WT1

Protein Wilmsovog tumora je protein koji je kod ljudi kodiran gen WT1 sa kratkog (p) kraka hromosoma 11.^[5][6][7][8]

WT1
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1XF7, 2JP9, 2JPA, 2PRT, 3HPJ, 3MYJ, 4R2E, 4R2P, 4R2Q, 4R2R, 4R2S, 4WUU
Identifikatori
Aliasi	WT1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 607102 MGI: 98968 HomoloGene: 11536 GeneCards: WT1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 11 (čovjek)[1] Bend 11p13 Početak 32,387,775 bp[1] Kraj 32,435,564 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 2 (miš)[2] Bend 2 E3|2 55.06 cM Početak 104,956,874 bp[2] Kraj 105,003,961 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • sequence-specific DNA binding • vezivanje sa DNK • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • vezivanje iona cinka • GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific • C2H2 zinc finger domain binding • vezivanje iona metala • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • vezivanje sa RNK • nucleic acid binding • double-stranded methylated DNA binding • hemi-methylated DNA-binding • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Ćelijska komponenta • citoplazma • nuclear speck • nukleoplazma • Jedarce • jedro • citosol Biološki proces • germ cell development • adrenal cortex formation • ureteric bud development • negative regulation of translation • male gonad development • male genitalia development • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • epithelial cell differentiation • glomerular basement membrane development • diaphragm development • Nefrogeneza • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1900094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II • posterior mesonephric tubule development • visceral serous pericardium development • metanephric epithelium development • negative regulation of apoptotic process • glomerulus development • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • adrenal gland development • transcription, DNA-templated • positive regulation of metanephric ureteric bud development • Vaskulogeneza • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of heart growth • development of the heart • negative regulation of female gonad development • branching involved in ureteric bud morphogenesis • regulation of animal organ formation • Sistem određivanja spola • negative regulation of cell growth • Prerada RNK • cardiac muscle cell fate commitment • tissue development • positive regulation of apoptotic process • camera-type eye development • metanephric S-shaped body morphogenesis • thorax and anterior abdomen determination • GO:0045996 negative regulation of transcription, DNA-templated • gonad development • metanephric mesenchyme development • cellular response to gonadotropin stimulus • positive regulation of male gonad development • cellular response to cAMP • negative regulation of cell population proliferation • mesenchymal to epithelial transition • negative regulation of metanephric glomerular mesangial cell proliferation • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • transcription by RNA polymerase II • glomerular visceral epithelial cell differentiation • GO:1901313 positive regulation of gene expression • positive regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II • positive regulation of DNA methylation Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	7490	22431
Ensembl	ENSG00000184937	ENSMUSG00000016458
UniProt	P19544	P22561 Q199A7
RefSeq (mRNK)	NM_024426 NM_000378 NM_001198551 NM_001198552 NM_024424 NM_024425 NM_001367854	NM_144783
RefSeq (bjelančevina)	NP_000369 NP_001185480 NP_001185481 NP_077742 NP_077744 NP_001354783 NP_000369.3 NP_001185480.1 NP_001185481.1 NP_077742.2 NP_077744.3	NP_659032
Lokacija (UCSC)	Chr 11: 32.39 – 32.44 Mb	Chr 2: 104.96 – 105 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 449 aminokiselina, a molekulska težina 49.188 Da.^[9]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MGSDVRDLNA		LLPAVPSLGG		GGGCALPVSG		AAQWAPVLDF		APPGASAYGS
LGGPAPPPAP		PPPPPPPPHS		FIKQEPSWGG		AEPHEEQCLS		AFTVHFSGQF
TGTAGACRYG		PFGPPPPSQA		SSGQARMFPN		APYLPSCLES		QPAIRNQGYS
TVTFDGTPSY		GHTPSHHAAQ		FPNHSFKHED		PMGQQGSLGE		QQYSVPPPVY
GCHTPTDSCT		GSQALLLRTP		YSSDNLYQMT		SQLECMTWNQ		MNLGATLKGV
AAGSSSSVKW		TEGQSNHSTG		YESDNHTTPI		LCGAQYRIHT		HGVFRGIQDV
RRVPGVAPTL		VRSASETSEK		RPFMCAYPGC		NKRYFKLSHL		QMHSRKHTGE
KPYQCDFKDC		ERRFSRSDQL		KRHQRRHTGV		KPFQCKTCQR		KFSRSDHLKT
HTRTHTGKTS		EKPFSCRWPS		CQKKFARSDE		LVRHHNMHQR		NMTKLQLAL

Struktura

Protein Wilmskovog tumora
Identifikatori
Simbol	WT1

Proizvod gene WT1 pokazuje sličnost sa cinkovim prstima sisara rastom reguliranih proteina 1 za odgovor na rani rast (EGR1) i (EGR2) proteina.^[10]

Funkcija

Ovaj gen kodira faktor transkripcije koji sadrži četiri motiva cinkovog prsta na C-kraju i prolin / glutamin-bogati domen koji veže DNK na N-terminalu. Ima bitnu ulogu u normalnom razvoju urogenitalnog sistema, a mutiran je u podskupini pacijenata sa Wilmsovim timorom, imenjakom gena. Više varijanti transkripta, koje su rezultat alternativne prerade na dva kodirajuća egzona, dobro su okarakterizirane. Postoje i dokazi o korištenju ne-AUG (CUG) mjesta inicijacije translacije uzvodno i unutar okvira s prvim AUG-om, što dovodi do dodatnih izoformi.^[11]

Editiranje RNK

Postoje neki dokazi za editiranje RNK iRNK ljudskogWT1. Kao i kod alternativne prerade ediriranje RNK gena povećava broj izoformi ovog proteina.^[12][13]

Editiranje je specifično za tkivo i razvojno je regulirano. Pokazalo se da je kod pacova ograničeno u sjemenicima i bubrezima.^[12] Utvrđeno je da se editiranje ovog genskog proizvoda kod miševa i pacova događa kao i kod ljudi.^[12][14]

Tip editiranja

Mjesto editiranja nalazi se na nukleotidnoj poziciji 839 koja se nalazi u genakom egzonu 6. To uzrokuje promjenu kodona iz prolinskog (CCC) u leucinski kodon (CUC) ^[12]

Tipovi editirnja su promjene baza uridin u citidin (U u C). Smatra se da je reakcija editiranja amidijacija uridina koja ga pretvara u citidin. Relevantnost ovog uređivanja nije poznata, kao što je enzim odgovoran za ovo editiranje. Područje u kojem se događa kao i na drugim editirajućim mjestima, npr. edititanje ApoB iRNK, je konzervirano. Miševi, pacovi i ljudi imaju konzervirane sekvence koje se nalaze uz bok mjesta editiranja, koje se sastoji od 10 nukleotida prije editiranja i četiri nakon mjesta.^[12]

Efekti editiranja

Editiranje RNK rezultira translacijom alternativne aminokiseline. Promjene u aminokiselini događaju se u regiji identificiranoj kao domen uključen u funkciju aktivacije transkripcije.^[15]

Pokazalo se da editiranje smanjuje represivnu regulaciju transkripcije gena za podsticanje rasta in vitro u usporedbi s needitiranim proteinom. Iako fiziološka uloga editiranja tek treba da se utvrdi, iznijete su sugestije da editiranje može imati ulogu u patogenezi Wilmsovog tumora.^[14]

Klinički značaj

Mutacije Wilmsovog gena sopresije tumora 1 (WT1) povezane su s embrionskim malignitetom bubrega, pogađajući oko 1-9 na 100.000 dojenčadi.^[16] Javlja se u sporadičnim i nasljednim oblicima. Inaktiviranje uzroka WT1 Wilmsovog tumora i Denys-Drashov sindrom (DDS), što dovodi do nefropatije i genitalnih abnormalnosti. Utvrđeno je da protein WT1 veže čitav niz ćelijskih faktora, npr. p53, poznati supresor tumora.^{[7][17][18][19]} Unatoč imenu, WT1 mutacija nalazi se u samo oko 5-10% slučajeva Wilmsovog tumor.^[20] Neki drugi geni povezani s ovom bolešću su BRCA2 and GPC3

U akutnoj mijeloidnoj leukemiji, WT1 je mutiran na međusobno isključujući način sa TET2, IDH1 i IDH2.^[21] WT1 može regrutirati TET2 u svoje ciljne gene i aktivira gene ciljane na WT1, pretvaranjem 5mC u 5hmC ostatke kod promotorskih gena,^[22] što predstavlja važnu karakteristiku novog regulatornog puta WIT-a povezanog s razvojem BPPN-a.^[23]

Nakon tretmana citotoksičnim lijekovima, serin-proteaza HtrA2 veže se za WT1 i cijepa WT1 na više mjesta.^[24][25]

Koristeći imunohistohemijski tretman, protein WT1 može se dokazati u jedru ćelija 75% mezotelioma i u 93% seroznih karcinoma jajnika, kao i u dobroćudnom mezotelu i jajovodnom epitelu. To omogućava razlikovanje ovih tumora od drugih, sličnih, vrsta raka, poput adenokarcinoma. Antitijela na protein WT1, međutim, također često međusobno reagiraju s citoplazmatskim proteinima u različitim dobroćudnim i zloćudnim ćelijama, tako da se samo jedarno bojenje može smatrati dijagnostičkim.^[26]

Mutacija u WT1 uzrokuje predispoziciju za hernije.^[27]

Praćenje bolesti

Gen WT1 je prekomjerno eksprimiran u slučaju krvnih malignosti. Ova se činjenica široko koristi za praćenje bolesti – procjene uspješnosti liječenja, kao i relaps ili remisiju nakon liječenja. Poželjno je da se kvantitativna lančana reakcija polimeraze (qPCR) koristi za utvrđivanje nivoa ekspresije WT1. Porast ekspresije WT1 značajno je povezan s progresijom bolesti i relapsima proliferativnog poremećaja.^[28] WT1 kao marker koristi se kao "zlatni standard" za praćenje akutne mijeloidne leukemije, ali i drugih krvnih zloćudnih bolesti, kao što je hronična mijeloidna leukemija ili mijeloproliferativni sindrom koji se može manifestirati sa prekomjernim WT1, a u posebnim slučajevima nadziranje WT1 može se koristiti čak i kod pacijenata kojima je dijagnosticiran Taj tip kancera.^[29]

Interakcije

Pokazano je da WT1 ima interakcije sa TET2,^[22] U2AF2,^[30] PAWR,^[31] UBE2I^[32] i WTAP.^[33] U kombinaciji sa drugopomenutim, WT1 aktivira steroidogeni faktor 1^[34]