Віды вірусаў From Wikipedia, the free encyclopedia
Ві́рус іму́надэфіцы́ту чалаве́ка — рэтравірус з роду ленцівірусаў, які выклікае захворванне, якое павольна прагрэсіруе[3] — ВІЧ-інфекцыю[4][5].
Вірус імунадэфіцыту чалавека | |||||||||
Стылізаваная выява сячэння ВІЧ[1] | |||||||||
Навуковая класіфікацыя | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
прамежныя рангі
| |||||||||
Міжнародная навуковая назва | |||||||||
Primate lentivirus group | |||||||||
Віды | |||||||||
| |||||||||
Група паводле Балтымара | |||||||||
VI: алРНК-АТ-вірусы | |||||||||
|
Вірус паражае клеткі імуннай сістэмы, якія маюць на сваёй паверхні рэцэптары CD4: Т-хелперы, манацыты, макрафагі, клеткі Лангерганса[6], дэндрытныя клеткі, клеткі мікрагліі[7]. У выніку праца імуннай сістэмы прыгнятаецца і развіваецца сіндром набытага імуннага дэфіцыту (СНІД), арганізм хворага страчвае магчымасць абараняцца ад інфекцый і пухлін, узнікаюць другасныя апартуністычныя захворванні, якія не характэрныя для людзей са звычайным імунным статусам[8][9][10][11][12][13]. Без доктарскага ўмяшання апартуністычныя захворванні выклікаюць смерць пацыента ў сярэднім праз 9—11 гадоў пасля заражэння (у залежнасці ад падтыпу віруса)[10]. Пры правядзенні антырэтравіруснай тэрапіі працягласць жыцця пацыента можа быць падоўжана да 70—80 гадоў[14][15][16].
У 1981 годзе з'явіліся першыя тры навуковыя артыкулы пра незвычайныя выпадкі развіцця пнеўмацыстнай пнеўманіі і саркомы Капашы ў гомасексуальных мужчын[19][20]. Да гэтага абодва захворванні сустракаліся рэдка і былі характэрныя для зусім розных груп пацыентаў: на саркому Капашы галоўным чынам хварэлі пажылыя мужчыны міжземнаморскага паходжання, а на пнеўмацыстную пнеўманію — пацыенты з лейкозам пасля інтэнсіўнай хіміятэрапіі. З'яўленне гэтых захворванняў, якія сведчылі пра цяжкі імунадэфіцытны стан, у маладых людзей, якія не ўваходзілі ў адпаведныя групы рызыкі, назіралася ўпершыню[20]. Затым выявілі такія ж сімптомы сярод наркаспажыўцоў, хворых на гемафілію A[21] і гаіцян[22][23]. Найбольш значным было выяўленне зніжэння суадносін CD4+/CD8+-клетак у выніку адноснага і/ці абсалютнага памяншэння колькасці CD4+-лімфацытаў у спалучэнні з павелічэннем колькасці CD8+-лімфацытаў[20][24][25].
У ліпені 1982 года для абазначэння гэтага стану быў прапанаваны тэрмін сіндром набытага імуннага дэфіцыту (СНІД, AIDS)[26]. У верасні 1982 года СНІДу было дадзена паўнавартаснае вызначэнне як назалагічнай форме на падставе назірання шэрагу апартуністычных інфекцый у чатырох груп пацыентаў, названых вышэй[20][27].
У перыяд з 1981 па 1984 гады выйшлі некалькі прац, якія звязвалі імавернасць развіцця СНІДу з анальным сексам ці з уплывам наркотыкаў[28][29][30][31][32][33]. Паралельна вяліся працы над гіпотэзай аб магчымай інфекцыйнай прыродзе СНІДу.
Вірус імунадэфіцыту чалавека незалежна адкрылі ў 1983 годзе ў дзвюх лабараторыях: Інстытуце Пастэра ў Францыі пад кіраўніцтвам Люка Мантанье і Нацыянальным інстытуце раку ў ЗША пад кіраўніцтвам Роберта Гала. Вынікі даследаванняў, у якіх з тканак пацыентаў з сімптомамі СНІДу ўпершыню ўдалося вылучыць новы рэтравірус, былі апублікаваныя 20 мая 1983 года ў часопісе «Science»[34][35]. У гэтых жа працах вылучаны з хворых на СНІД вірус быў упершыню паспяхова размножаны ў культываваных Т-лімфацытах. Французская група даследчыкаў паказала, што сералагічна гэты вірус адрозніваецца ад HTLV-I, і назвала яго LAV («вірус, асацыяваны з лімфаадэнапатыяй»), а амерыканская група назвала яго HTLV-III, бо памылкова аднесла да групы HTLV-вірусаў. Даследчыкі высунулі здагадку, што вірус можа выклікаць сіндром набытага імуннага дэфіцыту[20].
У 1986 годзе было выяўлена, што вірусы, адкрытыя ў 1983 французскімі і амерыканскімі даследчыкамі, генетычна ідэнтычныя. Першапачатковыя назвы вірусаў былі скасаваныя і была прапанавана адна агульная назва — вірус імунадэфіцыту чалавека[36]. У 2008 годзе Люк Мантанье і Франсуаза Бар-Сінусі былі ганараваны Нобелеўскай прэміяй у вобласці фізіялогіі і медыцыны «за адкрыццё віруса імунадэфіцыту чалавека»[37].
Вірус можа перадавацца праз прамы кантакт пашкоджанай слізістай абалонкі ці пашкоджанай скуры здаровага чалавека з біялагічнымі вадкасцямі заражанага чалавека: кроўю, перадсемявай вадкасцю (якая вылучаецца на працягу ўсяго палавога акту), спермай, сакрэтам похвы і грудным малаком. Перадача віруса можа адбывацца пры неабароненым анальным, вагінальным ці аральным сексе[38][39].
Інтактная, непашкоджаная скура — з'яўляецца эфектыўным бар'ерам для інфекцыі, бо ў ёй адсутнічаюць клеткі, якія могуць быць заражаны ВІЧ. Для паспяховай інфекцыі патрабуецца прамы кантакт з крывяноснай сістэмай ці з мембранамі клетак слізістых абалонак. Слізістыя абалонкі палавых органаў і прамой кішкі часта атрымліваюць нязначныя пашкоджанні пры палавым акце, праз якія вірус можа трапляць у кроў. Такія пашкоджанні часцей узнікаюць пры наяўнасці захворванняў, якія перадаюцца палавых шляхам, напрыклад, у выпадку герпесу. З іншага боку, заражэнне магчыма і ў выпадку непашкоджанай слізістай абалонкі, таму што апошнія змяшчаюць значную колькасць дэндрытных клетак (у тым ліку, клетак Лангерганса), якія могуць адыгрываць ролю «пераносчыкаў» вірусных часціц у лімфатычныя вузлы. Таму асабліва небяспечнай формай палавога акту для прымаючага партнёра з'яўляецца неабаронены анальны секс, таму што пры гэтай форме ўзнікае найбольшая колькасць дробных і буйных пашкоджанняў, бо слізістая абалонка прамой кішкі высцілаецца аднаслойным цыліндрычным эпітэліем, а похвы — мнагаслойным плоскім неарагавеваючым[40][41].
Перадача віруса адбываецца з большай імавернасцю пры выкарыстанні заражаных іголак і шпрыцаў (асабліва спажыўцамі ін'екцыйных наркотыкаў), а таксама пры пераліванні крыві (у выпадку парушэння медыцынскім персаналам усталяваных працэдур праверкі донарскай крыві)[42]. Таксама перадача віруса можа адбыцца паміж маці і дзіцём падчас цяжарнасці, родаў (заражэнне праз кроў маці)[43][44] і пры грудным выкормліванні (прычым як ад заражанай маці да здаровага дзіцяці праз грудное малако, так і ад заражанага дзіцяці да здаровай маці праз пакусванне грудзі падчас кармлення)[45].
Вірус не перадаецца паветрана-кропельным шляхам, бытавым шляхам, пры судотыку з непашкоджанай скурай, праз укусы насякомых[46], слёзы[47] і сліну (з-за таго, што канцэнтрацыя вірыёнаў ВІЧ у гэтых вадкасцях ніжэйшая за інфіцыруючую дозу, а таксама з-за таго, што сліна — агрэсіўнае асяроддзе, якое разбурае сваімі ферментамі вірыёны ВІЧ)[47].
У часе хваробы вылучаюць тры стадыі: вострую інфекцыю, латэнтны перыяд і тэрмінальную стадыю (СНІД) (гл. ілюстрацыю). Падчас развіцця ВІЧ-інфекцыі ў аднаго і таго ж чалавека ў выніку мутацый узнікаюць новыя штамы віруса, якія адрозніваюцца па хуткасці рэпрадукцыі і здольнасці інфіцыраваць[8][9]. Размножыўшыся, вірусныя часціцы вызваляюцца з паражоных клетак і ўкараняюцца ў новыя — цыкл развіцця паўтараецца. Інфіцыраваныя вірусам Т-хелперы паступова гінуць з-за разбурэння вірусам, апаптозу ці знішчэння Т-кілерамі. Падчас развіцця ВІЧ-інфекцыі колькасць Т-хелпераў (CD4+-клетак) змяншаецца настолькі, што арганізм ужо не можа супрацьстаяць узбуджальнікам апартуністычных інфекцый, якія бяспечныя ці мала небяспечныя для здаровых людзей з нармальнай імуннай сістэмай. На тэрмінальнай стадыі (СНІД), саслаблены арганізм паражаюць бактэрыяльныя, грыбковыя, вірусныя і пратазойныя інфекцыі, а таксама пухліны[11][12][13]. У адсутнасці антырэтравіруснай тэрапіі смерць пацыента настае не ў выніку размнажэння віруса ў CD4+-клетках, а з прычыны развіцця апартуністычных захворванняў (другасных у адносінах да ВІЧ-інфекцыі).
Паводле звестак на 2011 год, у свеце за ўвесь час на ВІЧ-інфекцыю захварэлі 60 мільёнаў чалавек, з іх: 25 мільёнаў памерлі, а 35 мільёнаў жывуць з ВІЧ-інфекцыяй[49]. Больш за дзве траціны з іх пражываюць у Афрыцы на поўдзень ад пустыні Сахара[50]. Эпідэмія пачалася тут у канцы 1970-х — пачатку 1980-х гадоў. Затым эпідэмія перакінулася ў ЗША, Заходнюю Еўропу і краіны Паўднёвай Афрыкі. Сёння, за выключэннем краін Афрыкі, хутчэй усяго вірус распаўсюджваецца ў Цэнтральнай Азіі і Усходняй Еўропе (у тым ліку ў Расіі[51]). Эпідэмічная сітуацыя ў гэтых рэгіёнах стрымлівалася да канца 1990-х, затым з 1999 па 2002 гады колькасць інфіцыраваных амаль патроілася — галоўным чынам за кошт ін'екцыйных наркаманаў. Значна ніжэй за сярэдні ўзровень ВІЧ-інфекцыя распаўсюджана ва Усходняй Азіі, Паўночнай Афрыцы і на Блізкім Усходзе. У маштабе планеты эпідэмічная сітуацыя стабілізавалася, колькасць новых выпадкаў ВІЧ-інфекцыі зменшылася з 3,5 мільёнаў у 1997 годзе да 2,7 мільёнаў у 2007 годзе[50]. Паводле звестак на красавік 2024 года, у Беларусі каля 35,4 тысяч чалавек жывуць з ВІЧ-інфекцыяй[52], за перыяд з 1987 па 2015 год памерлі ад розных прычын 4449 ВІЧ-інфіцыраваных грамадзян Беларусі[53].
Аналіз крыві дазваляе выявіць антыцелы да бялкоў віруса (ІФА), рэакцыю антыцелаў на бялкі віруса (вестэрн-блот), РНК віруса (ЗТ-ПЛР)[54]. Вызначэнне віруснай нагрузкі (падлік колькасці копій РНК віруса ў мілілітры плазмы крыві) дазваляе меркаваць пра стадыю захворвання і эфектыўнасць лячэння[55][56].
Абавязковая праверка донарскай крыві ў развітых краінах у значнай ступені скараціла магчымасць перадачы віруса пры яе выкарыстанні. Тэсціраванне на ВІЧ цяжарных жанчын дазваляе своечасова пачаць прыём лекаў і нарадзіць здаровае дзіця.
Існуе меркаванне, што прымусовае тэсціраванне насельніцтва бесперспектыўнае з пункту гледжання стрымлівання эпідэміі[57] і парушае правы чалавека[58]. У Беларусі да асоб, у дачыненні да якіх ёсць дастатковыя падставы меркаваць, што яны маюць вірус імунадэфіцыту чалавека, у выпадку іх ухілення ад абавязковага медыцынскага агляду па заключэнні ўрачэбна-кансультацыйнай камісіі (УКК) дзяржаўнай арганізацыі аховы здароўя і з санкцыі пракурора можа ажыццяўляцца прымусовы медыцынскі агляд у дзяржаўных арганізацыях аховы здароўя[59].
З 35 мільёнаў чалавек, якія жывуць з ВІЧ-інфекцыяй, частка застаецца ў жывых дзякуючы антырэтравіруснай тэрапіі. У выпадку адсутнасці антырэтравіруснай тэрапіі ВІЧ-інфекцыі, смерць настае ў сярэднім праз 9—11 гадоў пасля заражэння[8][60]. Пры правядзенні антырэтравіруснай тэрапіі працягласць жыцця пацыента складае 70—80 гадоў[14][15][16]. Антырэтравірусныя прэпараты перашкаджаюць ВІЧ размнажацца ў клетках імуннай сістэмы чалавека, блакіруючы ўкараненне вірыёнаў у клеткі і парушаючы на розных этапах працэс зборкі новых вірыёнаў. Своечасова распачатае лячэнне антырэтравіруснымі прэпаратамі ў сотні разоў змяншае рызыку развіцця СНІДу і наступнай смерці[61][62][63]. Антырэтравірусныя прэпараты ў часткі пацыентаў выклікаюць пабочныя эфекты, якія ў некаторых выпадках нават патрабуюць змяніць схему лячэння (набор лекаў).
Тэрапію прызначаюць пры зніжэнні імунітэту і/ці высокай віруснай нагрузцы. У выпадку, калі колькасць CD4+-лімфацытаў вялікая і вірусная нагрузка нізкая, тэрапію не прызначаюць. Пасля прызначэння тэрапіі лекі трэба прымаць штодня ў адзін і той жа час і пажыццёва, што стварае нязручнасці для пацыентаў. Таксама варта ўлічваць высокі кошт месячнага курсу лекаў. У 2014 годзе неабходныя лекі атрымлівалі менш за палову з 9,5 млн чалавек, якім патрэбна супрацьвірусная тэрапія[64].
Таксама ўсе цяжарныя жанчыны з вострай фазай ВІЧ-інфекцыі, павінны пачынаць неадкладную высокаактыўную антырэтравірусную тэрапію (ВААРТ) для прадухілення перадачы ВІЧ плоду[65].
Паводле рэкамендацый СААЗ, ВААРТ варта неадкладна пачынаць усім ВІЧ-інфіцыраваным дзецям да паўтара гадоў[66]. Пачатак тэрапіі ў дзяцей, якія атрымалі ВІЧ ад маці, на працягу 3 месяцаў пасля родаў, змяншае смяротнасць на 75 %[67]. Пры адсутнасці лячэння, траціна ВІЧ-інфіцыраваных дзяцей памірае на працягу першага года жыцця і 50 % на працягу другога года. У выпадку, калі дыягностыка ВІЧ немагчымая, лячэнне варта пачынаць ва ўзросце 9 месяцаў або раней, у выпадку з'яўлення сімптомаў[68].
Станам на люты 2016 года было абвешчана, што групе нямецкіх навукоўцаў удалося цалкам выдаліць тып ВІЧ-1 з жывых клетак. Выпрабаванні праводзіліся на клетках чалавека, ужыўленых паддоследным мышам. Выпрабаванні на людзях павінны адбыцца ў хуткім часам[69][70][71].
Вірус імунадэфіцыту чалавека адносяць да сямейства рэтравірусаў (Retroviridae), роду ленцівірусаў (Lentivirus). Назва Lentivirus паходзіць ад лацінскага слова lente — павольны. Такая назва адлюстроўвае адну з асаблівасцей вірусаў гэтай групы, а менавіта — павольную і неаднолькавую хуткасць развіцця інфекцыйнага працэсу ў макраарганізме. Для ленцівірусаў таксама характэрны працяглы інкубацыйны перыяд[72].
Для віруса імунадэфіцыту чалавека характэрна высокая частата генетычных змен, якія ўзнікаюць падчас самарэпрадукцыі. Частата ўзнікнення памылак у ВІЧ складае 10−3 — 10−4 памылак на геном на цыкл рэплікацыі, што на некалькі парадкаў больш за аналагічную велічыню ў эўкарыётаў. Памер геному ВІЧ складае прыкладна 104 нуклеатыдаў. З гэтага вынікае, што практычна кожны даччыны геном хоць бы на адзін нуклеатыд адрозніваецца ад свайго папярэдніка. У сучаснай класіфікацыі адрозніваюць два асноўныя віды ВІЧ — ВІЧ-1 і ВІЧ-2. Гэтыя вірусы меркавана ўзніклі ў выніку незалежнай перадачы людзям SIV (віруса імунадэфіцыту малпаў) шымпанзэ і мангабеяў адпаведна[73].
І ВІЧ-1, і ВІЧ-2 здольныя выклікаць сур'ёзны імунадэфіцыт, аднак клінічнае цячэнне хваробы некалькі адрозніваецца. Вядома, што ВІЧ-2 менш патагенны і перадаецца з меншай імавернасцю, чым ВІЧ-1. Магчыма, гэта звязана з тым, што ВІЧ-2-інфекцыя характарызуецца ніжэйшай колькасцю вірусных часціц на мілілітр крыві. Адзначана, што інфекцыя ВІЧ-2 забяспечвае носьбіту невялікую абарону ад заражэння ВІЧ-1. Аднак апісаныя выпадкі падвойнай інфекцыі, прычым заражэнне можа адбывацца ў любым парадку. Інфекцыя ВІЧ-2 радзей заканчваецца развіццём СНІДу. Існуюць звесткі пра некалькі большую частату развіцця саркомы Капашы, кандыдозу ротавай поласці і хранічнай ліхаманкі пры ВІЧ-1/СНІДзе. Пры ВІЧ-2/СНІДзе часцей развіваецца энцэфаліт, хранічная ці вострая бактэрыяльная дыярэя, сур'ёзныя цытамегалавірусныя інфекцыі і халангіт[73]. Да роду Lentivirus таксама адносяць віды, якія выклікаюць падобныя захворванні ў малпаў, кошак, коней, авечак і г. д.[8][74][75].
ВІЧ-1 апісаны ў 1983 годзе і з'яўляецца найбольш распаўсюджаным і патагенным відам ВІЧ[76]. Глабальная эпідэмія ВІЧ-інфекцыі галоўным чынам абумоўлена распаўсюджваннем ВІЧ-1. У пераважнай большасці выпадкаў пад ВІЧ маюць на ўвазе менавіта ВІЧ-1[77].
Від ВІЧ-1 класіфікуюць на галоўную групу М і некалькі пабочных груп. Лічыцца, што групы M, N, O, P утварыліся ў выніку незалежных выпадкаў перадачы SIV ад малпы да чалавека, і наступнай мутацыі віруса да ВІЧ[78].
ВІЧ-2 ідэнтыфікаваны ў 1986 годзе[93], генетычна вельмі блізкі да T-лімфатропнага віруса SIVsmm мангабеяў, і, у меншай ступені, да віруса ВІЧ-1. Геномы ВІЧ-1 і ВІЧ-2 маюць гамалогію кансерватыўных генаў gag і pol каля 60 %, і да 45 % генаў бялкоў абалонкі[94]. Станам на 2010 год, апісаныя 8 груп ВІЧ-2, толькі групы A і B з'яўляюцца эпідэмічнымі. Вірусы групы А распаўсюджаныя ў Заходняй Афрыцы, Анголе, Мазамбіку, Бразіліі, Індыі і мала распаўсюджаныя ў ЗША і Еўропе[95][96]. Вірусы групы В распаўсюджаныя ў Заходняй Афрыцы[97][98].
Вірыёны ВІЧ маюць выгляд сферычных часціц, дыяметр якіх складае каля 100—120 нанаметраў[99]. Гэта прыблізна ў 60 разоў менш за дыяметр эрытрацыта[100]. У склад спелых вірыёнаў уваходзяць некалькі тысяч бялковых малекул розных тыпаў.
Капсід спелага вірыёна, які складаецца з прыкладна 2000 малекул бялку р24, мае форму ўсечанага конуса[101].
Унутры капсіду знаходзіцца бялкова-нуклеінавы комплекс: дзве ніткі віруснай РНК, трывала звязаныя з бялком нуклеакапсіду p7, ферменты (зваротная транскрыптаза, пратэаза, інтэграза)[101]. З капсідам таксама асацыяваныя бялкі Nef і Vif (7—20 малекул Vif на вірыён). Унутры вірыёна (і, хутчэй за ўсё, па-за межамі капсіду) выяўлены бялок Vpr[38] . Акрамя таго, з капсідам ВІЧ-1 (але не ВІЧ-2) звязаныя каля 200 копій клетачнага ферменту пептыдылпралілізамеразы A (цыклафілін А), неабходнага для зборкі вірыёна[102].
Капсід атачае абалонка, утвораная прыкладна 2000 малекул матрыкснага бялку p17[101]. Матрыксную абалонку, у сваю чаргу, атачае двухслойная ліпідная мембрана, якая з'яўляецца вонкавай абалонкай віруса. Яна ўтворана малекуламі фосфаліпідаў, захопленымі вірусам падчас яго адпачкавання ад клеткі, у якой ён сфарміраваўся[103]. У ліпідную мембрану ўбудаваныя 72 глікапратэінавыя комплексы Env, кожны з якіх утвораны трыма малекуламі трансмембраннага глікапратэіну gp41 (TM), які служыць «якарам» комплексу, і трыма малекуламі паверхневага глікапратэіну gp120 (SU)[102]. З дапамогай бялку gp120 вірус далучаецца да рэцэптараў CD4 і карэцэптараў, якія размешчаныя на паверхні Т-лімфацытаў чалавека. Стэхіяметрычныя суадносіны p24:gp120 у вірыёне складаюць 60—100:1[38] . Пры фарміраванні вонкавай абалонкі віруса таксама адбываецца захоп некаторай колькасці мембранных бялкоў клеткі, у тым ліку чалавечых лейкацытарных антыгенаў (HLA) класаў I і II і малекул адгезіі[101][104].
Бялкі вірыёна інтэнсіўна вывучаюцца, паколькі з'яўляюцца мішэнямі лекаў і вакцыны супраць ВІЧ, якія распрацоўваюцца.
Функцыі важных структурных бялкоў ВІЧ-1[101][104]
Скарачэнне | Апісанне | Функцыі |
---|---|---|
gp41 (TM, transmembrane) | Трансмембранны глікапратэін масай 41 кДа | Размяшчаецца ў вонкавым слоі ліпіднай мембраны, мае ролю «якара», які змяшчае малекулы бялку gp120 |
gp120 (SU, surface) | Глікапратэін масай 120 кДа | Вонкавы бялок вірыёна. Некавалентна звязаны з трансмембранным бялком gp41. З адной малекулай gp41 звязаныя 3—5 малекул gp120. Здольны звязваць рэцэптары CD4. Адыгрывае важную ролю падчас пранікнення віруса ў клетку. |
p24 (CA, capsid) | Бялок масай 24 кДа | Утварае капсід віруса |
p17 (MA, matrix) | Матрыксны бялок масай 17 кДа | Каля дзвюх тысяч малекул гэтага бялку ўтвараюць слой таўшчынёй 5—7 нм, які размяшчаецца паміж вонкавай абалонкай і капсідам віруса. |
p7 (NC, nucleocapsid) | Нуклеакапсідны бялок масай 7 кДа | Уваходзіць у склад капсіда віруса. Утварае комплекс з віруснай РНК. |
Генетычны матэрыял ВІЧ прадстаўлены дзвюма копіямі дадатна-сэнсавай (+)РНК[102]. Геном ВІЧ-1 мае даўжыню 9000 нуклеатыдаў. Канцы геному прадстаўленыя доўгімі канцавымі паўторамі (англ.: long terminal repeat, LTR), якія кіруюць прадукцыяй новых вірусаў і могуць актывавацца і бялкамі віруса, і бялкамі інфіцыраванай клеткі.
9 генаў ВІЧ-1 кадзіруюць, прынамсі, 15 бялкоў[105]. Ген pol кадзіруе ферменты: зваротную транскрыптазу (RT), інтэгразу (IN) і пратэазу (PR). Ген gag кадзіруе поліпратэін Gag/p55, які расшчапляецца віруснай пратэазай да структурных бялкоў p6, p7, p17, p24. Ген env кадзіруе бялок gp160, які расшчапляецца клетачнай эндапратэазай фурынам на структурныя бялкі gp41 і gp120[38] . Іншыя шэсць генаў — tat, rev, nef, vif, vpr, vpu (vpx у ВІЧ-2) — кадзіруюць бялкі, якія адказваюць за здольнасць ВІЧ-1 інфіцыраваць клеткі і ствараць новыя копіі віруса. Рэплікацыя ВІЧ-1 in vitro магчымая без генаў nef, vif, vpr, vpu, аднак іх прадукты неабходныя для паўнавартаснай інфекцыі in vivo[106][107][108].
Поліпратэін-папярэднік Gag/p55 сінтэзуецца з поўнапамернай геномнай РНК (якая ў гэтым выпадку служыць у якасці мРНК) падчас стандартнай кэп-залежнай трансляцыі, але магчымая і IRES-залежная трансляцыя. Папярэднікі функцыянальных бялкоў размяшчаюцца ў складзе поліпратэіну Gag/p55 у наступным парадку: p17…p24…p2…p7…p1…p6[38] (р1 і р2 — злучальныя пептыды; іншыя прадукты расшчаплення Gag/p55 апісаныя вышэй). Нерасшчэплены пратэазай Gag/p55 змяшчае тры асноўныя дамены: дамен мембраннай лакалізацыі (М, membrane targeting), дамен узаемадзеяння (I, interaction) і «позні» дамен (L, late). Дамен М, размешчаны ўнутры вобласці p17/МА, мірысцілізуецца (далучаюцца рэшткі мірысцінавай кіслаты) і накіроўвае Gag/p55 да плазматычнай мембраны. Дамен I, размешчаны ўнутры вобласці p7NC (NC, nucleocapsid), адказвае за міжмалекулярныя ўзаемадзеянні асобных манамераў Gag/p55. Дамен L, таксама лакалізаваны ў вобласці p7NC, апасродкуе адпачкаванне вірыёнаў ад плазматычнай мембраны; у гэтым працэсе ўдзельнічае таксама р6 вобласць поліпратэіну Gag/p55[38][109].
Дзвюма важнымі функцыямі бялку Vpu з'яўляюцца: 1) разбурэнне клетачнага рэцэптара CD4 у эндаплазматычным рэтыкулуме шляхам прыцягнення ўбіквіцінлігазных комплексаў і 2) стымуляцыя вылучэння даччыных вірыёнаў з клеткі шляхам інактывацыі інтэрферон-індуцыраванага трансмембраннага бялку CD317/BST-2, што атрымаў таксама назву «tetherin» за яго здольнасць прыгнятаць вылучэнне зноў утвораных даччыных вірыёнаў пасродкам іх утрымання на паверхні клеткі[106][107][110][111][112][113].
Бялок Vpr неабходны для рэплікацыі віруса ў клетках, якія не дзеляцца, у тым ліку макрафагах. Гэты бялок, нароўні з іншымі клетачнымі і віруснымі бялкамі, актывуе транскрыпцыю з выкарыстаннем доўгіх канцавых паўтораў геному ВІЧ у якасці прамотараў. Бялок Vpr адыгрывае важную ролю ў пераносе віруснай ДНК у ядро і выклікае затрымку дзялення клеткі ў перыядзе G2[114].
Бялок Vif адыгрывае важную ролю ў падтрымцы рэплікацыі віруса. Vif індуцыруе ўбіквіцінілаванне і дэградацыю клетачнага антывіруснага бялку APOBEC3G, які выклікае дэамінаванне ДНК, якое прыводзіць да мутацыйных замен G на A у віруснай ДНК, сінтэзаванай падчас зваротнай транскрыпцыі. Штамы, пазбаўленыя Vif, не рэпліцыруюцца ў CD4+-лімфацытах, некаторых лініях T-лімфацытаў і макрафагах. Гэтыя штамы здольныя пранікаць у клеткі-мішэні і пачынаць зваротную транскрыпцыю, аднак сінтэз віруснай ДНК застаецца незавершаным[114].
Бялок Nef выконвае некалькі функцый. Ён прыгнятае экспрэсію малекул CD4 і HLA класаў I і II на паверхні інфіцыраваных клетак, і тым самым дазваляе вірусу ўвільваць ад нападу цытатаксічных T-лімфацытаў і ад распазнання CD4+-лімфацытамі. Бялок Nef можа таксама прыгнятаць актывацыю T-лімфацытаў, звязваючы розныя бялкі-кампаненты сістэм унутрыклетачнай перадачы сігналу[114].
У інфіцыраваных вірусам імунадэфіцыту макак-рэзусаў актыўная рэплікацыя віруса і прагрэсіраванне хваробы магчымыя толькі пры інтактным гене nef. Дэлецыі гена nef былі выяўленыя ў штамах ВІЧ, вылучаных у групы аўстралійцаў з працяглым непрагрэсіруючым цячэннем інфекцыі[115]. Аднак у часткі іх з часам з'явіліся прыкметы прагрэсіравання інфекцыі, у тым ліку зніжэнне колькасці CD4+-лімфацытаў. Такім чынам, хоць дэлецыі гена nef і могуць запавольваць рэплікацыю віруса, гэта не гарантуе поўнай немагчымасці прагрэсіравання захворвання[116].
Рэгулятарныя бялкі Tat (транс-актыватар) і Rev накопліваюцца ў ядры клеткі і звязваюць пэўныя ўчасткі віруснай РНК. Бялок Tat мае малекулярную масу каля 14-15 кДа, звязвае другасную структуру геномнай РНК каля 5'-нетрансліраванай вобласці[114][117]., актывуе зваротную транскрыпцыю геномнай РНК ВІЧ, сінтэз вірусных мРНК, неабходны для рэплікацыі віруса амаль ва ўсіх культурах клетак, рэгулюе выхад вірыёнаў з заражаных клетак[114][117], мае патрэбу ў клетачным кафактары — цыкліне T1. Бялок Rev рэгулюе экспрэсію бялкоў вірыёна, звязвае мРНК гена env у вобласці RRE (англ.: Rev response element) інтрону, які падзяляе экзоны генаў Tat і Rev[114][117]
Бялкі Tat і Rev стымулююць транскрыпцыю правіруснай ДНК і транспарт РНК з ядра ў цытаплазму, а таксама неабходныя для трансляцыі. Бялок Rev забяспечвае таксама транспарт кампанентаў віруса з ядра і пераключэнне сінтэзу рэгулятарных бялкоў віруса на сінтэз структурных[114].
Пасля траплення вірыёнаў ВІЧ на паверхню і ўнутр арганізма, вірусныя часціцы апыняюцца ў розных па сваёй агрэсіўнасці біялагічных вадкасцях. Сліна і страўнікавы сок змяшчаюць ферменты, якія ў большай ступені разбураюць вірыёны ВІЧ, чым іншыя біялагічныя вадкасці (гэта не адносіцца да немаўлят першых месяцаў жыцця, у якіх яшчэ не выпрацоўваюцца адпаведныя ферменты стрававання, з-за чаго немаўляты могуць быць заражаныя праз грудное малако). Вірыёны ВІЧ пранікаюць у крывяносную і лімфатычную сістэмы арганізма і перамяшчаюцца па арганізме ў патоку крыві і лімфы. Апынуўшыся побач з CD4-клеткай, вірыёны ВІЧ звязваюць рэцэптар CD4 на яе плазматычнай мембране[118].
Механізм зліцця вірыёна ВІЧ і плазматычнай мембраны Т-лімфацыта чалавека |
Вірусны глікапратэін gp120 трывала звязвае рэцэптар CD4. У выніку такога ўзаемадзеяння gp120 перажывае канфармацыйныя змены, якія дазваляюць яму таксама звязаць малекулу карэцэптара CXCR4 ці CCR5 (якія экспрэсіруюцца на паверхні Т-лімфацытаў, макрафагаў, дэндрытных клетак і мікрагліі)[119][120]. У залежнасці ад здольнасці звязваць гэтыя карэцэптары, ВІЧ класіфікуюць на R5-тропныя (звязваюць толькі карэцэптар CCR5), X4-тропныя (звязваюць толькі карэцэптар CXCR4) і R5X4-тропныя (могуць узаемадзейнічаць з абодвума карэцэптарамі) варыянты[119]. Пры заражэнні, галоўным чынам, перадаюцца R5-тропныя і R5X4-тропныя варыянты[121]. Прэпараты, якія блакуюць карэцэптары, могуць быць эфектыўнымі супраць ВІЧ[122].
Пасля апісаных падзей вірусны бялок gp41 пранікае ў мембрану клеткі і падвяргаецца значным канфармацыйным зменам, з прычыны якіх мембрана клеткі і мембрана вірыёна ВІЧ збліжаюцца адна з адной і затым зліваюцца. Вірусны бялок gp41 вельмі важны для зліцця мембран, таму яго разглядаюць у якасці мішэні для распрацоўкі супрацьвірусных прэпаратаў.
Пасля зліцця мембран змесціва вірыёна пранікае ўнутр клеткі. Унутры клеткі вірусная РНК вызваляецца з капсіду. Затым пад дзеяннем зваротнай транскрыптазы адбываецца зваротная транскрыпцыя — працэс сінтэзу ДНК на аснове інфармацыі ў адналанцужковай геномнай РНК віруса[123]. Большая частка лекавых прэпаратаў, ухваленых для ўжывання пры ВІЧ-інфекцыі, накіравана на парушэнне працы зваротнай транскрыптазы[8].
Пасля завяршэння зваротнай транскрыпцыі ў CD4+-лімфацыце вірусны геном прадстаўлены неўбудаванай ДНК. Для ўбудавання віруснай ДНК у геном клеткі-гаспадара і для ўтварэння новых вірусаў неабходна актывацыя T-лімфацытаў. Актывацыя CD4+-лімфацытаў адбываецца пры іх кантакце з антыгенраспазнавальнымі клеткамі ў лімфоіднай тканцы. Наяўнасць вірусаў на паверхні фалікулярных дэндрытных клетак і прысутнасць празапаленчых цытакінаў (ІЛ-1, ІЛ-6 і ФНПα) спрыяюць размнажэнню ВІЧ у інфіцыраваных клетках. Менавіта таму лімфоідная тканка служыць самым спрыяльным асяроддзем для рэплікацыі ВІЧ[124].
Сінтэзаваная вірусная ДНК транспартуецца ўнутр ядра клеткі ў складзе прэ-інтэграцыйнага комплексу, у які таксама ўваходзяць бялкі ВІЧ p17/MA, Nef і інтэграза[125]. Далей вірусная ДНК убудоўваецца ў храмасому актываванага T-лімфацыта пад дзеяннем інтэгразы. Некалькі прэпаратаў, якія інгібіруюць інтэгразу, шырока выкарыстоўваюцца ў сучаснай комплекснай антырэтравіруснай тэрапіі. Вірусная ДНК, якая ўбудавалася ў храмасому клеткі, называецца правірусам[8].
У ядры клетачная РНК-палімераза сінтэзуе папярэднік вірусных інфармацыйных РНК (мРНК), даўжыня якога роўная даўжыні геномнай РНК ВІЧ-1. Гэты папярэднік мРНК падвяргаецца 5'-канцавому кэпаванню і 3'-канцавому поліадэнілаванню. Акрамя таго, папярэднік мРНК падвяргаецца сплайсінгу, у выніку якога ўтвараюцца больш за 40 розных мРНК, якія можна падзяліць на 3 класы[126]:
1) несплайсаваная РНК даўжынёй каля 9.3 kb — далей выкарыстоўваецца ў якасці мРНК для сінтэзу бялкоў Gag і Gag-Pol, а таксама ў якасці геномнай РНК;
2) няцалкам сплайсаваныя РНК памерам каля 4 kb — выкарыстоўваюцца як мРНК для сінтэзу бялкоў Vif, Vpr, Tat, Vpu і Env;
3) цалкам сплайсаваныя РНК памерам каля 2 kb — выкарыстоўваюцца як мРНК для сінтэзу бялкоў Vpr, Tat, Rev і Nef.
На ранняй стадыі экспрэсіі генаў, у адсутнасць бялку Rev, несплайсаваная і няцалкам сплайсаваныя РНК ВІЧ-1 нестабільныя і хутка разбураюцца ў ядры. У той жа час, цалкам сплайсаваныя мРНК ВІЧ-1 з'яўляюцца стабільнымі і транспартуюцца з ядра ў цытаплазму[126]. У цытаплазме з дапамогай рыбасом адбываецца працэс трансляцыі — біясінтэз бялку з амінакіслот па зададзенай матрыцы на аснове генетычнай інфармацыі, якая змяшчаецца ў мРНК. Сінтэзаваны ў цытаплазме бялок Rev транспартуецца ў ядро, дзе звязваецца з вобласцю RRE несплайсаванай і няцалкам сплайсаваных РНК, што стабілізуе гэтыя РНК. Акрамя таго, Rev узаемадзейнічае з клетачным бялком CRM1 (экспарцін 1), і гэта ўзаемадзеянне стымулюе транспарт несплайсаванай і няцалкам сплайсаваных РНК з ядра ў цытаплазму, дзе адбываецца сінтэз закадзіраваных у іх бялкоў[126].
Геномная РНК віруса, а таксама вірусныя бялкі транспартуюцца да месцаў зборкі вірыёнаў — да мембраны. Вірыёны першапачаткова фарміруюцца з поліпратэінаў-папярэднікаў структурных бялкоў і ферментаў і на гэтай стадыі не з'яўляюцца інфекцыйнымі. Падчас паспявання віруснай часціцы вірусная пратэаза расшчапляе бялкі-папярэднікі да функцыянальных кампанентаў[8]. Некалькі ўхваленых супрацьвірусных прэпаратаў інгібіруюць працу пратэазы і перашкаджаюць фарміраванню спелых вірыёнаў[8].
Новыя вірусныя часціцы адпачкоўваюцца ад паверхні клеткі, захопліваючы частку яе мембраны, і выходзяць у крывянае рэчышча, а клетка гаспадара, якая нясе рэцэптар CD4, гіне[127][128]. Нядаўнія даследаванні паказалі, што працэс адпачкавання вірыёнаў можа быць больш складаным, чым лічылася раней. Так было выяўлена, што, дзякуючы ўзаемадзеянню бялку Gag з кампанентамі клеткі, вірыёны накопліваюцца ў адмысловых унутрыклетачных мультывезікулярных цельцах, якія звычайна служаць для экспарту бялкоў. Такім чынам вірусныя часціцы вызваляюцца з клеткі, эксплуатуючы яе ўласную сістэму транспарту макрамалекул[8].
Вірыён ВІЧ, які толькі што вылучыўся з заражанага лімфацыта, у плазме крыві жыве ў сярэднім каля 8 гадзін[118]. Працягласць паўжыцця (час, за які гіне 50 % вірыёнаў ВІЧ) у плазме крыві складае прыкладна 6 гадзін[118]. У астатніх асяроддзях працягласць паўжыцця вірыёнаў ВІЧ на парадкі менш[129].
У перыяд вострай фазы ВІЧ-інфекцыі адсутнасць спецыфічнага імуннага адказу дазваляе вірусу актыўна рэплікавацца і дасягаць высокіх канцэнтрацый у крыві. Вірус засяляе органы лімфатычнай сістэмы, CD4+-лімфацыты, макрафагі, а таксама іншыя клеткі: альвеалярныя макрафагі лёгкіх, клеткі Лангерганса, фалікулярныя дэндрытныя клеткі лімфатычных вузлоў, клеткі алігадэндрагліі і астрацыты мозга і эпітэліяльныя клеткі кішкі[130][131]. У лімфоіднай тканцы ВІЧ размнажаецца на працягу ўсяго захворвання, паражаючы макрафагі, актываваныя і неактываваныя CD4+-лімфацыты і фалікулярныя дэндрытныя клеткі[132][133]. Колькасць клетак, якія змяшчаюць правірусную ДНК, у лімфоіднай тканцы ў 5—10 разоў вышэйшая, за іх колькасць у клетках крыві, а рэплікацыя ВІЧ у лімфоіднай тканцы на 1—2 парадкі вышэйшая за рэплікацыю ў крыві. Асноўным клетачным рэзервуарам ВІЧ з'яўляюцца CD4+-Т-лімфацыты імуналагічнай памяці[134].
Для актывацыі CD8+-лімфацытаў і ўтварэння антыген-спецыфічных цытатаксічных T-лімфацытаў неабходна прэзентацыя пептыднага антыгена ў комплексе з чалавечым лейкацытарным антыгенам класа I. Дэндрытныя клеткі, неабходныя для пачатку першасных антыген-спецыфічных рэакцый, захопліваюць антыгены, перапрацоўваюць і пераносяць іх на сваю паверхню, дзе гэтыя антыгены ў комплексе з дадатковымі стымулюючымі малекуламі актывуюць T-лімфацыты. Заражаныя клеткі часта не вылучаюць дадатковых стымулюючых малекул і таму не здольныя выклікаць актывацыю дастатковай колькасці B- і T-лімфацытаў, функцыя якіх залежыць ад дэндрытных клетак[124].
На 2015 год ВІЧ-інфекцыя застаецца невылечным захворваннем, таму што геном віруса інтэгруецца ў храмасомы клетак і можа рэактывавацца нават пасля курсу антырэтравіруснай тэрапіі. У наш час ідзе пошук бяспечных спосабаў рэдагавання геному чалавека і выключэння з яго правіруснай ДНК[135][136]. У 2014 годзе быў прапанаваны метад выдалення геному ВІЧ-1 з заражаных клетак пры дапамозе сістэмы CRISPR/Cas9. З дапамогай гэтага метаду даследчыкам удалося выразаць фрагмент правіруснай ДНК, які знаходзіўся паміж 5'- і 3'-канцавымі LTR-абласцямі з храмасом заражаных клетак у культуры. Акрамя таго, гэты метад апынуўся таксама эфектыўным для прафілактыкі заражэння неінфіцыраваных клетак. Апісаны падыход можа прывесці да распрацоўкі спосабу поўнага пазбаўлення ВІЧ-інфекцыі[137][138].
Метадам малекулярнай філагеніі паказана, што вірус імунадэфіцыту чалавека ўтварыўся ў канцы XIX ці ў пачатку XX стагоддзя[139][140][141][142][143], хутчэй за ўсё ў 1920-я гг[144].
Абодва тыпы віруса імунадэфіцыту чалавека ВІЧ-1 і ВІЧ-2 узніклі ў Заходняй і Цэнтральнай Афрыцы на поўдзень ад Сахары і перадаліся ад малпаў да людзей у выніку заанозісу. ВІЧ-1 узнік на поўдні Камеруна ў выніку эвалюцыі эндэмічнага віруса імунадэфіцыту малпаў SIV-cpz, які заражае чарнамордых шымпанзэ (Pan troglodytes troglodytes)[145][146]. ВІЧ-1, як мяркуюць, перайшоў відавы бар'ер прынамсі тройчы і спарадзіў тры групы вірусаў: M, N і О[147].
ВІЧ-2 узнік на тэрыторыі Заходняй Афрыкі (ад паўднёвага Сенегала да захаду Берага Слановай Косці) у выніку эвалюцыі віруса імунадэфіцыту малпаў SIV-smm, які заражае цёмна-карычневых мангабеяў (Cercocebus atys) і вузканосых малпаў[148].
Існуе доказ таго, што паляўнічыя на дзікіх жывёл (малпаў) ці пастаўшчыкі мяса ў Заходняй і Цэнтральнай Афрыцы падвяргаюцца заражэнню вірусам імунадэфіцыту малпаў, прычым імавернасць заражэння карэлюе з частатой узаемадзеяння з малпамі і іх мясам[149]. Аднак вірус імунадэфіцыту малпаў — слабы вірус, і, як правіла, прыгнятаецца імуннай сістэмай чалавека на працягу тыдня пасля заражэння. Лічыцца, што неабходна некалькі перадач віруса ад чалавека да чалавека ў хуткай паслядоўнасці, каб вірусу хапіла часу мутаваць у ВІЧ[150]. Хоць перадача віруса імунадэфіцыту малпаў ад чалавека да чалавека адбываецца рэдка, пэўныя сацыяльныя фактары могуць істотна ўплываць на частату заражэнняў. Мяркуюць, што ўмовы для распаўсюджвання віруса былі неспрыяльныя ў Афрыцы да XX стагоддзя. Супастаўленне перыядаў паскоранай эвалюцыі ВІЧ з сацыя-эканамічнымі зменамі дазваляе выказаць здагадкі пра прыроду фактараў, якія паскорылі распаўсюджванне ВІМ і ВІЧ.
Генетычныя даследаванні паказваюць, што апошні агульны продак ВІЧ-1 групы М існаваў каля 1910 года[151]. Прыхільнікі гэтай даты звязваюць распаўсюджванне ВІЧ з развіццём каланіялізму ў Афрыцы і ростам вялікіх гарадоў. Гэтыя фактары прывялі да такіх сацыяльных змен у грамадстве, як павелічэнне частаты беспарадкавых палавых сувязей, распаўсюджванне прастытуцыі і захворванняў, якія перадаюцца палавым шляхам (ЗППШ)[152]. ЗППШ, такія як сіфіліс, могуць суправаджацца генітальнымі язвамі. Даследаванні паказваюць, што імавернасць перадачы ВІЧ падчас вагінальнага палавога акту, досыць нізкая пры звычайных умовах, можа быць павялічана ў дзясяткі, калі не ў сотні разоў, калі адзін з партнёраў мае генітальныя язвы. Пра ступень распаўсюджанасці ЗППШ у каланіяльных гарадах у пачатку 1900-х можна судзіць па наступных лічбах: у 1928 годзе прынамсі 45 % жыхарак усходняга Леапольдвіля (цяпер — Кіншаса, ранні цэнтр распаўсюджання ВІЧ групы М) былі прастытуткамі, а ў 1933 годзе каля 15 % усіх жыхароў гэтага ж горада былі заражаныя адной з формаў сіфілісу. Рэтраспектыўны аналіз паказаў, што пачатак эпідэміі ВІЧ-інфекцыі ў Кіншасе супаў з пікам эпідэміі генітальных язваў у сярэдзіне 1930-х гадоў[152].
Паводле альтэрнатыўнага пункту гледжання, асноўным фактарам, якія спрыяў адаптацыі ВІЧ да людзей і яго распаўсюджванню, была небяспечная медыцынская практыка ў Афрыцы ў гады пасля Другой сусветнай вайны, такая як выкарыстанне нестэрыльных шматразовых шпрыцаў пры масавых вакцынацыях, ін'екцыях антыбіётыкаў і супрацьмалярыйных сродкаў[98][153][154].
У выніку рэтрааналізу ўзораў крыві, узятых пасля Другой сусветнай вайны, зафіксаваны самы ранні дакументальны выпадак наяўнасці ВІЧ у арганізме чалавека, кроў у якога ўзялі ў 1959 годзе[155]. Вірус, магчыма, прысутнічаў у Злучаных Штатах ужо ў 1966 годзе[156], але пераважная большасць выпадкаў заражэння ВІЧ, ідэнтыфікаваных па-за межамі трапічнай Афрыкі, можна прасачыць да аднаго неўсталяванага чалавека, які заразіўся ВІЧ на Гаіці, а затым перанёс інфекцыю ў ЗША каля 1969 года[157].
Апісаныя выпадкі ўстойлівасці людзей да ВІЧ. Пранікненне віруса ў клетку імуннай сістэмы звязана з яго ўзаемадзеяннем з паверхневым рэцэптарам, бялком CCR5. Дэлецыя (страта ўчастку гена) CCR5-дэльта32 прыводзіць да неўспрымальнасці яе носьбіта да ВІЧ. Мяркуецца, што гэта мутацыя ўзнікла прыкладна дзве з паловай тысячы гадоў таму і з часам распаўсюдзілася ў Еўропе. Цяпер да ВІЧ фактычна ўстойлівы ў сярэднім 1 % жыхароў Еўропы, 10—15 % еўрапейцаў маюць частковую супраціўляльнасць да ВІЧ[158]. Навукоўцы Ліверпульскага ўніверсітэта тлумачаць распаўсюджанне мутацыі гена CCR5 тым, што яна ўзмацняе супраціўляльнасць да бубоннай чумы. Эпідэмія «чорнай смерці» 1347 года (а ў Скандынавіі яшчэ і 1711 года) спрыяла павелічэнню частаты гэтага генатыпа ў Еўропе.
Мутацыя ў гене CCR2 таксама змяншае шанец пранікнення ВІЧ у клетку і прыводзіць да затрымкі развіцця СНІДу. Існуе невялікі працэнт ВІЧ-станоўчых людзей (каля 10 %), у якіх СНІД не развіваецца на працягу доўгага часу. Іх называюць нонпрагрэсарамі[159][160].
Важны клетачны кампанент абароны супраць ВІЧ — антывірусны бялок APOBEC3G, які выклікае дэамінаванне ДНК, якое прыводзіць да мутацыйных замен G на A у віруснай ДНК, сінтэзаванай падчас зваротнай транскрыпцыі. APOBEC3G інактывуецца бялком Vif ВІЧ-1, які выклікае яго ўбіквіцінілаванне і дэградацыю[161].
Выяўлена, што адным з галоўных элементаў антывіруснай абароны чалавека і іншых прыматаў з'яўляецца бялок TRIM5a, здольны распазнаваць капсід вірусных часціц і перашкаджаць размнажэнню віруса ў клетцы. TRIM5a чалавека і шымпанзэ некалькі адрозніваюцца адзін ад аднаго і эфектыўныя супраць розных вірусаў: гэты бялок абараняе шымпанзэ ад ВІЧ і роднасных яму вірусаў, а чалавека — ад віруса PtERV1[162]. Малпы Новага Свету, за выключэннем мірыкіны, якая мае хімерны ген TRIM5-CypA, устойлівасцю да ВІЧ не валодаюць[163].
Іншы важны элемент антывіруснай абароны — інтэрферон-індуцыраваны трансмембранны бялок CD317/BST-2 (англ.: bone marrow stromal antigen 2)[110][111][164]. CD317 — трансмембранны бялок 2-га тыпу з незвычайнай тапалогіяй: ён мае трансмембранны дамен побач з N-канцом і гліказілфасфатыдыліназітол (GPI) на С-канцы, паміж якімі размешчаны пазаклетачны дамен[165]. Адзначана, што CD317 непасрэдна ўзаемадзейнічае са спелымі даччынымі вірыёнамі, «прывязваючы» іх да паверхні клеткі[166]. Для тлумачэння механізму такога «прывязвання» прапанавана некалькі альтэрнатыўных мадэлей, якія, тым не менш, сыходзяцца ў наступным. Малекулы CD317 фарміруюць паралельны гомадымер; адзін ці два гомадымеры звязваюцца адначасова з адным вірыёнам і клетачнай мембранай. Пры гэтым з мембранай вірыёна ўзаемадзейнічаюць або абодва мембранныя «якары» (трансмембранны дамен і GPI) адной з малекул CD317, або адзін з іх[166]. Спектр актыўнасці CD317 уключае, прынамсі, чатыры сямействы вірусаў: рэтравірусы, філавірусы, арэнавірусы і герпесвірусы[164]. Актыўнасць гэтага клетачнага фактару інгібіруецца бялкамі Vpu ВІЧ-1, Env ВІЧ-2 і SIV, Nef SIV, глікапратэінам абалонкі віруса Эбола і бялком К5 герпесвіруса саркомы Капашы[106][107][112][113][164][167][168]. Выяўлены кафактар бялку CD317 — клетачны бялок ВСА2 (Breast cancer-associated gene 2; Rabring7, ZNF364, RNF115) — Е3-убіквіцінлігаза класа RING. BCA2 узмацняе інтэрналізацыю вірыёнаў ВІЧ-1, «прывязаных» бялком CD317 да паверхні клеткі, у CD63+ унутрыклеткавыя везікулы з іх наступным разбурэннем у лізасомах[169].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.