CRMP1

Komplementni faktor I, znan i kao inaktivator C3b/C4b, jest protein /enzim koji je kod ljudi kodiran genom CFI sa hromosoma 4. To je protein komplementnog sistema, prvi put izoliran 1966. iz zamorčevog seruma,^[5] koji regulira aktivaciju komplementa cijepanjem ćelijske ili fluidne faze C3b i C4b.^[6] To je rastvorljivi glikoprotein koji cirkulira ljudskom krvlju, u prosječnoj koncentraciji od 35μg/mL.^[7]

CRMP1
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 2XRC
Identifikatori
Aliasi	CFI
Vanjski ID-jevi	OMIM: 217030 MGI: 105937 HomoloGene: 171 GeneCards: CFI
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 4 (čovjek)[1] Bend 4q25 Početak 109,740,694 bp[1] Kraj 109,802,179 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 3 (miš)[2] Bend 3 G3|3 59.21 cM Početak 129,629,533 bp[2] Kraj 129,668,981 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0070122 peptidase activity • hydrolase activity • serine-type peptidase activity • vezivanje iona metala • serine-type endopeptidase activity • scavenger receptor activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine Ćelijska komponenta • Egzosom • membrana • extracellular region • Vanćelijsko Biološki proces • complement activation, classical pathway • regulation of complement activation • receptor-mediated endocytosis • Proteoliza • immune system process • Urođeni imunski sistem • GO:0022415 viral process • vesicle-mediated transport • Endocitoza Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	3426	12630
Ensembl	ENSG00000205403	ENSMUSG00000058952
UniProt	P05156 Q8WW88	Q61129
RefSeq (mRNK)	NM_000204 NM_001318057 NM_001331035	NM_007686 NM_001329552
RefSeq (bjelančevina)	NP_000195 NP_001304986 NP_001317964 NP_001362207 NP_001362208 NP_001362209 NP_001362210 NP_001362211 NP_001362212 NP_001362213 NP_001304986.1	NP_001316481 NP_031712
Lokacija (UCSC)	Chr 4: 109.74 – 109.8 Mb	Chr 3: 129.63 – 129.67 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 583 aminokiselina, а molekulska težina 65.750 Da.^[8]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MKLLHVFLLF		LCFHLRFCKV		TYTSQEDLVE		KKCLAKKYTH		LSCDKVFCQP
WQRCIEGTCV		CKLPYQCPKN		GTAVCATNRR		SFPTYCQQKS		LECLHPGTKF
LNNGTCTAEG		KFSVSLKHGN		TDSEGIVEVK		LVDQDKTMFI		CKSSWSMREA
NVACLDLGFQ		QGADTQRRFK		LSDLSINSTE		CLHVHCRGLE		TSLAECTFTK
RRTMGYQDFA		DVVCYTQKAD		SPMDDFFQCV		NGKYISQMKA		CDGINDCGDQ
SDELCCKACQ		GKGFHCKSGV		CIPSQYQCNG		EVDCITGEDE		VGCAGFASVT
QEETEILTAD		MDAERRRIKS		LLPKLSCGVK		NRMHIRRKRI		VGGKRAQLGD
LPWQVAIKDA		SGITCGGIYI		GGCWILTAAH		CLRASKTHRY		QIWTTVVDWI
HPDLKRIVIE		YVDRIIFHEN		YNAGTYQNDI		ALIEMKKDGN		KKDCELPRSI
PACVPWSPYL		FQPNDTCIVS		GWGREKDNER		VFSLQWGEVK		LISNCSKFYG
NRFYEKEMEC		AGTYDGSIDA		CKGDSGGPLV		CMDANNVTYV		WGVVSWGENC
GKPEFPGVYT		KVANYFDWIS		YHVGRPFISQ		YNV

Sinteza

Gen za faktor I kod ljudi se nalazi na hromosomu 4.^[9] Faktor I sintetizira se najviše u jetri, ali iu monocitima, fibroblastima, keratinocitima i endotelnim ćelijama.^[10][11][12] Kada se sintetizira, to je polipeptidni lanac od 66 kDa sa N-vezanim glikanima na šest pozicija.^[13] Zatim, faktor I cijepa se pomoću furina, kako bi se dobio zreli protein faktora I, koji je disulfidno povezani dimer teškog (ostaci 19-335, 51 kD) i lahkog lanca (ostaci 340-583, 37 kD).^[14] Aktivan je samo zreli protein.

Struktura

Faktor I je glikoproteinski heterodimer koji se sastoji od disulfidno vezanog teškog i lahkog lanca.^[15]

Teški lanac faktora I ima četiri domena: domen FI membranskog napadajućeg kompleksa (FIMAC), CD5 i domen receptora lipoproteina niske gustine 1 i 2 (LDLr1 i LDLr2).^[16] Ima inhibitornu ulogu u održavanju enzima neaktivnim sve dok se ne susretne sa kompleksom koji formiraju supstrat (ili C3b ili C4b) i kofaktor proteina (faktor H, C4b-vezujući protein, receptor komplementa 1 i proteinski kofaktor membrane).^[17] Nakon vezivanja enzima za kompleks supstrat–kofaktor, interfejs teški–lahki lanac je prekinut, a enzim se aktivira alosterijom.^[17] Domeni LDL-receptora sadrže po jedno mjesto vezanja kalcija.

Lahki lanac faktora I sadrži samo domen serin-proteaza. Ovaj domen sadrži katalitskku trijadu His-362, Asp-411 i Ser-507, koja je odgovorna za specifično cijepanje C3b i C4b.^[16] Uobičajeni inhibitori proteaze ne inaktiviraju potpuno faktor I^[18] ali to mogu učiniti ako je enzim prethodno inkubiran sa svojim supstratom: ovo podržava predloženo preuređenje molekula nakon vezivanja za supstrat.

I teški i lahki lanci nose Asn-vezane glikana, na tri različita glikozilacijska mjesta.

Kristalna struktura ljudskog faktora I je deponovana kaao PDB: 2XRC .

Klinički značaj

Disregulirana aktivnost faktora I ima kliničke implikacije. Gubitak funkcijskih mutacija u genu za faktor I komplementa dovodi do niskog nivoa faktora I što rezultira povećanom aktivnošću komplementa. Nedostatak faktora I zauzvrat dovodi do niskih nivoa komponente komplementa 3 (C3), faktora B, faktora H i properdina u krvi, zbog neregulirane aktivacije C3-konvertaza i niskog nivoa IgG, zbog gubitka proizvodnje iC3b i C3dg. Pored sljedećih bolesti, nizak faktor I je povezan s rekurentnim bakterijskim infekcijama kod djece.

Starosno vezana degeneracija makule

Rezultati istraživanja sugeriraju da mutacije u genu CFI doprinose razvoju degeneracije makule povezane sa starenjem.^[19] Smatra se da je ovaj doprinos posljedica disregulacije alternativnog puta, što dovodi do povećane upale u očima.^[20]

Sindrom netipske hemolitske uremije

Sindrom netipske hemolitske uremije izazvan je prekomjernom aktivacijom komplementa.^[21] Oko 5-10% slučajeva sindroma čini heterozigotost mutacija u domenu gena serin-proteaze CFI.^[21]