EGF

Razlikovati: EF-G.

Epidermni faktor rasta (EGF) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 4. Stimulira ćelijski rast i diferencijaciju vezivanjem za svoj receptor, EGFR^[5] i ima 53 aminokiselinska ostatka i tri unutarmolekulske disulfidne veze.^[6]

EGF
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1IVO, 1JL9, 1NQL, 1P9J, 2KV4, 3NJP
Identifikatori
Aliasi	EGF
Vanjski ID-jevi	OMIM: 131530 MGI: 95290 HomoloGene: 1483 GeneCards: EGF
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 4 (čovjek)[1] Bend 4q25 Početak 109,912,883 bp[1] Kraj 110,013,766 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 3 (miš)[2] Bend 3 G3|3 58.5 cM Početak 129,471,214 bp[2] Kraj 129,548,965 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • calcium ion binding • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity • epidermal growth factor receptor binding • Wnt-protein binding • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • growth factor activity • Wnt-activated receptor activity • protein tyrosine kinase activity • phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity Ćelijska komponenta • integral component of membrane • membrana • receptor complex • extracellular region • lysosomal membrane • Egzosom • platelet alpha granule lumen • Vanćelijsko • clathrin-coated vesicle membrane • ćelijska membrana Biološki proces • negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway • positive regulation of MAP kinase activity • epidermal growth factor receptor signaling pathway • regulation of protein localization to cell surface • ERK1 and ERK2 cascade • platelet degranulation • regulation of calcium ion import • mammary gland alveolus development • MAPK cascade • Replikacija DNK • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • negative regulation of secretion • positive regulation of hyaluronan biosynthetic process • positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation • positive regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process • Angiogeneza • Wnt signaling pathway involved in dorsal/ventral axis specification • positive regulation of cell population proliferation • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation • positive regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation • canonical Wnt signaling pathway • negative regulation of cholesterol efflux • peptidyl-tyrosine phosphorylation • positive regulation of DNA binding • positive regulation of phosphorylation • positive regulation of mitotic nuclear division • branching morphogenesis of an epithelial tube • GO:0072468 Transdukcija signala • regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation • ERBB2 signaling pathway • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process • positive regulation of protein tyrosine kinase activity • activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity • regulation of cell motility • positive regulation of receptor internalization • positive regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity • membrane organization • negative regulation of ERBB signaling pathway • embryonic retina morphogenesis in camera-type eye • GO:1901313 positive regulation of gene expression • positive regulation of cell migration • positive regulation of protein kinase B signaling • negative regulation of Notch signaling pathway • regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT • positive regulation of canonical Wnt signaling pathway • positive regulation of protein localization to early endosome Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	1950	13645
Ensembl	ENSG00000138798	ENSMUSG00000028017
UniProt	P01133	P01132
RefSeq (mRNK)	NM_001178130 NM_001178131 NM_001963 NM_001357021	NM_010113 NM_001310737 NM_001329594
RefSeq (bjelančevina)	NP_001171601 NP_001171602 NP_001954 NP_001343950	NP_001297666 NP_001316523 NP_034243
Lokacija (UCSC)	Chr 4: 109.91 – 110.01 Mb	Chr 3: 129.47 – 129.55 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

EGF je prvobitno opisan kao izlučeni peptid koji se nalazi u submaksilskim žlijezdama miševa i u ljudskom urinu. EGF je od tada pronađen u mnogim ljudskim tkivima, uključujući submandibulsku žlijezdu (submaksillska žlijezda),^[7] i paratidnim žlijezdama.^[7] U početku, ljudski EGF bio poznat kao urogastron.^[8]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1.207 aminokiselina, а molekulska težina 133.994 Da.^[9]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MLLTLIILLP		VVSKFSFVSL		SAPQHWSCPE		GTLAGNGNST		CVGPAPFLIF
SHGNSIFRID		TEGTNYEQLV		VDAGVSVIMD		FHYNEKRIYW		VDLERQLLQR
VFLNGSRQER		VCNIEKNVSG		MAINWINEEV		IWSNQQEGII		TVTDMKGNNS
HILLSALKYP		ANVAVDPVER		FIFWSSEVAG		SLYRADLDGV		GVKALLETSE
KITAVSLDVL		DKRLFWIQYN		REGSNSLICS		CDYDGGSVHI		SKHPTQHNLF
AMSLFGDRIF		YSTWKMKTIW		IANKHTGKDM		VRINLHSSFV		PLGELKVVHP
LAQPKAEDDT		WEPEQKLCKL		RKGNCSSTVC		GQDLQSHLCM		CAEGYALSRD
RKYCEDVNEC		AFWNHGCTLG		CKNTPGSYYC		TCPVGFVLLP		DGKRCHQLVS
CPRNVSECSH		DCVLTSEGPL		CFCPEGSVLE		RDGKTCSGCS		SPDNGGCSQL
CVPLSPVSWE		CDCFPGYDLQ		LDEKSCAASG		PQPFLLFANS		QDIRHMHFDG
TDYGTLLSQQ		MGMVYALDHD		PVENKIYFAH		TALKWIERAN		MDGSQRERLI
EEGVDVPEGL		AVDWIGRRFY		WTDRGKSLIG		RSDLNGKRSK		IITKENISQP
RGIAVHPMAK		RLFWTDTGIN		PRIESSSLQG		LGRLVIASSD		LIWPSGITID
FLTDKLYWCD		AKQSVIEMAN		LDGSKRRRLT		QNDVGHPFAV		AVFEDYVWFS
DWAMPSVMRV		NKRTGKDRVR		LQGSMLKPSS		LVVVHPLAKP		GADPCLYQNG
GCEHICKKRL		GTAWCSCREG		FMKASDGKTC		LALDGHQLLA		GGEVDLKNQV
TPLDILSKTR		VSEDNITESQ		HMLVAEIMVS		DQDDCAPVGC		SMYARCISEG
EDATCQCLKG		FAGDGKLCSD		IDECEMGVPV		CPPASSKCIN		TEGGYVCRCS
EGYQGDGIHC		LDIDECQLGE		HSCGENASCT		NTEGGYTCMC		AGRLSEPGLI
CPDSTPPPHL		REDDHHYSVR		NSDSECPLSH		DGYCLHDGVC		MYIEALDKYA
CNCVVGYIGE		RCQYRDLKWW		ELRHAGHGQQ		QKVIVVAVCV		VVLVMLLLLS
LWGAHYYRTQ		KLLSKNPKNP		YEESSRDVRS		RRPADTEDGM		SSCPQPWFVV
IKEHQDLKNG		GQPVAGEDGQ		AADGSMQPTS		WRQEPQLCGM		GTEQGCWIPV
SSDKGSCPQV		MERSFHMPSY		GTQTLEGGVE		KPHSLLSANP		LWQQRALDPP
HQMELTQ

Struktura

Kod ljudi, EGF ima 53 aminokiseline (sekvenca NSDSECPLSHDGYCLHDGVCMYIEALDKYACNCVVGYIGERCQYRDLKWWELR),^[6] i molekulsku masu od oko 6 kDa.^[5] Sadrži tri disulfidna mosta (Cys6-Cys20, Cys14-Cys31, Cys33-Cys42).^[6]

Funkcija

EGF, putem vezivanja za njegovih srodnih receptora, rezultira ćelijskom proliferacijom, diferencijacijom i preživljavanjem.^[10]

EGF pljuvačke, za koji se čini da se regulira neorganski jod u ishrani, također ima važnu fiziološku ulogu u održavanju integriteta oro-ezofagnog i želudačnog tkiva. Biološki efekti EGF-a pljuvačke uključuju zacjeljivanje usnih i gastrojednjačkih ulkusa, inhibiciju lučenja želučane kiseline, stimulaciju sinteze DNK, kao i zaštitu sluznica od unutarlumenskih štetnih faktora kao što su želučana kiselina, žučne kiseline, pepsin i tripsin te fizičkih, kemijskih i bakterijskih agenasa.^[7]

Biološki izvori

Faktor epidermnog rasta može se naći u urinu, pljuvački, mlijeku, suzama i krvnoj plazmi.^[11] Može se naći poddonjevuličnoj žlijezdi,^[7][12] i parotidnoj žlijezdi.^[7][12] Utvrđeno je da je proizvodnja EGF-a stimulirana testosteronomom.

Polipeptidni faktori rasta

Polipeptidni faktori rasta uključuju:^[13]

Broj sekretora	Faktor rasta	Izvor	Glavna funkcija
1	Epidermnifaktor tasta (EGF)	Pjuvačne žlijezde	Stimulira rast epidermnih i epitelnih ćelija
2	Trombocitni faktor rasta	Trombociti	Stimulira rast mezenhimskih ćelija, pospešuje zarastanje rana
3	Transformirajući faktor rasta alfa	Epitelne ćelije	Sličan EGF-u
4	Transformirajući faktor rasta beta	Trombociti, bubrezi, placenta	Inhibitorni efekt na kulture tumorskih ćelija
5	Eritropoetin	Bubrezi	Stimulira razvoj eritropoetskih ćelija
6	Nervni faktor rasta (NGF)	Pljuvačne žlijezde	Stimulira rast senzornih nerava
7	Insulinoliki faktor rasta growth	Serum	Stimulira ugradnju sulfata u hrskavicu, na određene ćelije djeluje slično insulinu
8	Faktor tumorske nekroze	Monociti	Nekroza tumorskih ćelija
9	Interleukin-1	Monociti, Leukociti	Stimulira sintezu interleukina IL-2
10	Interleukin-2	Limfociti	Stimulira rast i sazrijevanje T-ćelija

Mehanizam

Dijagram sa ključnim komponentama MAPK/ERK puta. "P" predstavlja fosfat. Obratiti pažnju na EGF na samom vrhu.

EGF djeluje tako što se vezuje sa visokim afinitetom za receptor epidermnog faktora rasta (EGFR) na površini ćelije. Ovo stimulira dimerizaciju izazvanu ligandom,^[14] pokrećući unutrašnje aktivnosti receptora protein-tirozin kinaze (vidi drugi dijagram). Aktivnost tirozin-kinaza, zauzvrat, pokreće transdukciju signala, kaskadu koja rezultira raznim biohemijskim promjenama unutar ćelije – porastom unutarćelijskih nivoa kalcija, glikolize, sinteze proteina i povećanjem ekspresije određenih gena, uključujući gen za EGFR – što na kraju dovodi do sinteze DNK i proliferacije ćelija.^[15]

EGF-porodica/EGF-liki domen

EGF je osnivač EGF-porodice proteina. Članovi ove porodice proteina imaju vrlo slične strukturne i funkcionalne karakteristike. Osim samog EGF-a, tu su i drugi članovi porodice:^[16]

• Faktor rasta sličan EGF-u koji veže heparin (HB-EGF)
• Transformirajući faktor rasta-α (TGF-α)
• Amfiregulin (AR)
• Epiregulin (EPR)
• Epigen
• Betacelulin (BTC)
• Neuregulin-1 (NRG1)
• Neuregulin-2 (NRG2)
• Neuregulin-3 (NRG3)
• Neuregulin-4 (NRG4).

Svi članovi porodice sadrže po jedno ili više ponavljanja konzervirane aminokiselinske sekvence: CX₇CX_4-5CX_10-13CXCX₈GXRC

C – cistein, G – glicin, R – arginin i X – bilo koja aminokiselina.^[16]

Ova sekvenca sadrži šest cisteinskih ostataka koji formiraju tri intramolekulske disulfidne veze. Formiranje disulfidne veze stvara tri strukturne petlje koje su neophodne za vezivanje visokog afiniteta između članova porodice EGF i njihovih površinskih receptora.^[5]

Interakcije

Pokazalo se da epidermni faktor rasta ima interakcije sa svojim receptorom.^[17][18]

Medicinska upotreba

Rekombinantni ljudski epidermni faktor rasta, koji se prodaje pod robnom markom Heberprot-P, koristi se za liječenje čireva na dijabetičkom stopalu. Može se dati injekcijom u mjesto rane,^[19] ili se može koristiti lokalno.^[20] Probni dokazi pokazuju poboljšano zacjeljivanje rana.^[21] Sigurnost je slabo proučena.^[21]

EGF se koristi za modifikaciju sintetskih skela za proizvodnju bioinženjerstvenih transplantata emulzijskomom elektroporaciom ili metodima modifikacije površine.^[22][23]

Regeneracija kostiju

EGF ima pojačanu ulogu u osteogenoj diferencijaciji matičnim ćelijama zubne pulpe (DPSC) jer je sposoban povećati mineralizaciju vanćelijskog matriksa. Niska koncentracija EGF-a (10 ng/ml) dovoljna je da izazove morfološke i druge fenotipske promjene. Ovi podaci sugeriraju da bi DPSC u kombinaciji sa EGF-om mogli biti efikasna terapija zasnovana na matičnim ćelijama za koštano tkivo i inženjerskoj primjeni u parodentologiji i oralnoj implantologiji.^[24]

Historija

EGF je bio drugi faktor rasta koji je identificiran.^[25] Initially, human EGF was known as urogastrone.^[8] Stanly Cohen je otkrio EGF dok je radio sa Ritom Levi-Montalcini na Washington University in St. Louis, tokom eksperimenata istraživanja nervnog faktora rastafaktora rasta (NGF). Za ova otkrića Levi-Montalcini i Cohen su 1986. dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu.