FANCD2

Protein grupe D2 Fanconijeve anemije jest protein koji je kod ljudi kodiran genom FANCD2 sa hromosoma 3.^[4][5] Komplementacijska grupa Fancobijeve anemije (FANC) uključuje FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (takođerzvana BRCA2), FANCD2 (ovaj gen) , FANCE, FANCF, FANCG, FANCI , FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN i FANCO.

FANCD2
Identifikatori
Aliasi	FANCD2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 613984 MGI: 2448480 HomoloGene: 13212 GeneCards: FANCD2
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 3 (čovjek)[1] Bend 3p25.3 Početak 10,026,370 bp[1] Kraj 10,101,932 bp[1]
Ontologija gena Molekularna funkcija • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • DNA polymerase binding Ćelijska komponenta • Jedarce • jedro • nukleoplazma • kondenzovani hromosom • citosol • nuclear body Biološki proces • ćelijski ciklus • gamete generation • homologous chromosome pairing at meiosis • response to gamma radiation • interstrand cross-link repair • cellular response to DNA damage stimulus • regulation of DNA-binding transcription factor activity • regulation of CD40 signaling pathway • regulation of regulatory T cell differentiation • brain morphogenesis • neuronal stem cell population maintenance • regulation of inflammatory response • cellular response to oxidative stress • GO:0100026 Popravka DNK Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	2177	211651
Ensembl	ENSG00000144554	n/a
UniProt	Q9BXW9	Q80V62
RefSeq (mRNK)	NM_001018115 NM_033084 NM_001319984 NM_001374253 NM_001374254 NM_001374255	NM_001033244 NM_001347350
RefSeq (bjelančevina)	NP_001018125 NP_001306913 NP_149075 NP_001361182 NP_001361183 NP_001361184	NP_001028416 NP_001334279
Lokacija (UCSC)	Chr 3: 10.03 – 10.1 Mb	n/a
PubMed pretraga	[2]	[3]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1.451 aminokiselina, a molekulska težina 164.128 Da.^[5]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MVSKRRLSKS		EDKESLTEDA		SKTRKQPLSK		KTKKSHIANE		VEENDSIFVK
LLKISGIILK		TGESQNQLAV		DQIAFQKKLF		QTLRRHPSYP		KIIEEFVSGL
ESYIEDEDSF		RNCLLSCERL		QDEEASMGAS		YSKSLIKLLL		GIDILQPAII
KTLFEKLPEY		FFENKNSDEI		NIPRLIVSQL		KWLDRVVDGK		DLTTKIMQLI
SIAPENLQHD		IITSLPEILG		DSQHADVGKE		LSDLLIENTS		LTVPILDVLS
SLRLDPNFLL		KVRQLVMDKL		SSIRLEDLPV		IIKFILHSVT		AMDTLEVISE
LREKLDLQHC		VLPSRLQASQ		VKLKSKGRAS		SSGNQESSGQ		SCIILLFDVI
KSAIRYEKTI		SEAWIKAIEN		TASVSEHKVF		DLVMLFIIYS		TNTQTKKYID
RVLRNKIRSG		CIQEQLLQST		FSVHYLVLKD		MCSSILSLAQ		SLLHSLDQSI
ISFGSLLYKY		AFKFFDTYCQ		QEVVGALVTH		ICSGNEAEVD		TALDVLLELV
VLNPSAMMMN		AVFVKGILDY		LDNISPQQIR		KLFYVLSTLA		FSKQNEASSH
IQDDMHLVIR		KQLSSTVFKY		KLIGIIGAVT		MAGIMAADRS		ESPSLTQERA
NLSDEQCTQV		TSLLQLVHSC		SEQSPQASAL		YYDEFANLIQ		HEKLDPKALE
WVGHTICNDF		QDAFVVDSCV		VPEGDFPFPV		KALYGLEEYD		TQDGIAINLL
PLLFSQDFAK		DGGPVTSQES		GQKLVSPLCL		APYFRLLRLC		VERQHNGNLE
EIDGLLDCPI		FLTDLEPGEK		LESMSAKERS		FMCSLIFLTL		NWFREIVNAF
CQETSPEMKG		KVLTRLKHIV		ELQIILEKYL		AVTPDYVPPL		GNFDVETLDI
TPHTVTAISA		KIRKKGKIER		KQKTDGSKTS		SSDTLSEEKN		SECDPTPSHR
GQLNKEFTGK		EEKTSLLLHN		SHAFFRELDI		EVFSILHCGL		VTKFILDTEM
HTEATEVVQL		GPPELLFLLE		DLSQKLESML		TPPIARRVPF		LKNKGSRNIG
FSHLQQRSAQ		EIVHCVFQLL		TPMCNHLENI		HNYFQCLAAE		NHGVVDGPGV
KVQEYHIMSS		CYQRLLQIFH		GLFAWSGFSQ		PENQNLLYSA		LHVLSSRLKQ
GEHSQPLEEL		LSQSVHYLQN		FHQSIPSFQC		ALYLIRLLMV		ILEKSTASAQ
NKEKIASLAR		QFLCRVWPSG		DKEKSNISND		QLHALLCIYL		EHTESILKAI
EEIAGVGVPE		LINSPKDASS		STFPTLTRHT		FVVFFRVMMA		ELEKTVKKIE
PGTAADSQQI		HEEKLLYWNM		AVRDFSILIN		LIKVFDSHPV		LHVCLKYGRL
FVEAFLKQCM		PLLDFSFRKH		REDVLSLLET		FQLDTRLLHH		LCGHSKIHQD
TRLTQHVPLL		KKTLELLVCR		VKAMLTLNNC		REAFWLGNLK		NRDLQGEEIK
SQNSQESTAD		ESEDDMSSQA		SKSKATEDGE		EDEVSAGEKE		QDSDESYDDS
D

Funkcija

Rekombinacijski popravak oštećenja dvostrukog lanca DNK - neki ključni koraci. ATM (ATM) je protein-kinaza koju regrutuje i aktivira dvolančane prekide DNK. Dvolančana oštećenja DNK također aktiviraju jezgarni kompleks Fanconijeve anemije (FANCA/FANCB/FANCC/FANCE/FANCF/FANCG/FANCL/FANCM).^[6] Jezgarni kompleks FA monoubikvitinira nizvodno cilja na FANCD2 i FANCI.^[7] ATM aktivira (fosforilira) CHEK2 i FANCD2^[8] CHEK2 fosforilira BRCA1.^[9] Ubikvitinirani kompleksi FANCD2 djeluju sa BRCA1 i RAD51,^[10] PALB2 protein djeluje kao čvorište,^[11] spajajući BRCA1, BRCA2 i RAD51 na mjestu prekida dvolančane DNK, a također se vezuje za RAD51C, člana RAD51 paraloga kompleksa RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 (BCDX2). BCDX2 kompleks je odgovoran za regrutaciju RAD51 ili stabilizaciju na mjestima oštećenja.^[12] RAD51 ima glavnu ulogu u homolognorekombinacijskoj popravci DNK tokom popravke dvostrukog lanca. U ovom procesu, odvija se razmjena lanaca DNK zavisna od ATP-a u kojoj jedan lanac napada lančiće uparene bazama homolognih molekula DNK. RAD51 je uključen u potragu za homologijom i fazama uparivanja lanaca u procesu.

Fanconijeva anemija je poremećaj s recesivnim mendelovskim obrascem nasljeđivanja koji karakterizira hromosomska nestabilnost, preosjetljivost na agense za umrežavanje DNK, povećana hromosomski lomovi, i neispravan popravak DNK. Članovi komplementacijske grupe za Fanconijevu anemiju ne dijele sličnost sekvenci; oni su povezani svojim sklapanjem u zajednički jedarni proteinski kompleks. Ovaj gen kodira protein za komplementacijsku grupu D2. Ovaj protein je monoubikvitiniran kao odgovor na oštećenje DNK, što rezultira njegovom lokalizacijom u jedarnim žarištima s drugim proteinima (BRCA1 i BRCA2) uključenim u homologno usmjereni popravak DNK (vidi sliku). Jedarni kompleks koji sadrži FANCA, (komplementacijskU grupu A Fanconijeve anemije), FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCL i FANCG proteini su potrebni za aktivaciju proteina FANCD2 u monoubikvitiniranu izoformu.^[13]

Monoubikvinacija FANCD2 je neophodna za popravku međulančanih umrežavanja DNK i spaja protein na DNK zajedno sa njegovim partnerskim proteinom FANCI. Monoubikvitinirani kompleks FANCD2:FANCI prekriva DNK u sekvenci nalik na filamente, potencijalno kao način zaštite DNK povezane sa zastojem u replikaciji.^[14]

Monoubikvitinacija je takođe potrebna za interakciju sa nukleazom FAN1. FAN1 regrutovanje i njegova posljedična aktivnost ograničavaju progresiju replikacijske viljuške DNK i sprječavaju pojavu abnormalnosti hromosoma kada se zaustavi replikacija DNK.^[15]

Neplodnost

Ljudi s nedostatkom FANCD pokazuju hipogonadizam, mušku neplodnost, oštećenu spermatogenezu i smanjenu plodnost žena. Slično, miševi s nedostatkom FANCD2 pokazuju hipogonadizam, smanjenu plodnost i poremećenu gametogenezu.^[16]

Kod nemutantnog miša, FANCD2 je eksprimiran u spermatogonijama, preleptotenskim spermatocitima i u spermatocitima u fazi leptotena, zigotena i ranog pahitena mejoze.^[17] U sinaptonemskom kompleksu mejotskih hromosoma, aktivirani FANCD2 protein kolokalizira se sa BRCA1 (protein osjetljivosti na rak dojke).^[13] FANCD2 mutantni miševi pokazuju pogrešno uparivanje hromosoma tokom pahitenske faze mejoze i gubitak germinativnih ćelija..^[18] Aktivirani protein FANCD2 može normalno funkcionirati prije početka mejotičke rekombinacije, možda da pripremi hromosome za sinapsu ili da reguliše naknadne događaje rekombinacije.^[13]

Klinički značaj

Duhanski dim potiskuje ekspresiju FANCD2, koji kodira za "skrbnik" oštećenja DNK ili mehanizam za popravak.^[19]

Kancer

FANCD2 mutantni miševi imaju značajno povećanu učestalost tumora, uključujući adenome jajnika, želuca i jetre, kao i hepatoćelijske karcinome, karcinome pluća, jajnika i dojke.^[16][18] Ljudi sa nedostatkom FANCD2 imaju povećanu opasnost za akutnu mijeloidnu leukemiju i karcinome skvamoznih ćelija (karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i anogenitalni karcinom).^[16] Pločasti tumori pluća eksprimiraju visoke nivoe FANCD2 i članova Fanconijeve anemije.^[20]

Monoubikvitinacija FANCD2 je također potencijalna terapijska meta u liječenju raka.^[21]

Interakcije

Pokazalo se da FANCD2 u interakciji sa:

• FANCI^[22][23]
• Ataxia telangiectasia mutated,^[24][25]
• BARD1,^[26]
• BRCA1.^[25][26]
• BRCA2,^[27][28][29]
• FANCE,^[28][30][31]
• HTATIP,^[29] i
• MEN1.^[32]