BRCA2

From Wikipedia, the free encyclopedia

BRCA2
Remove ads

BRCA2[5]) je ljudski gen, odnosno njegov proteinski proizvod. Službeni simbol (BRCA2, kurziv za gen, neitalik za protein) i službeni naziv (izvorno rak dojke 2, sada BRCA2 vezana popravka DNK) su podržane u HUGO Odboru za gensku nomenklaturu. Jedan alternativni simbol, FANCD1, prepoznaje njegovu povezanost sa kompleksom FANC proteina. Ortolozi, oblikovani kao Brca2 i Brca2, česti su i kod drugih kičmenjačnih vrsta.[6][7] BRCA2 ie tumor-supresorski gen[8][9] (posebno, domćinski gen), koji se nalazi u svih ljudi; njegov protein, koji se sinonimno naziva i protein osjetljiv na rak dojke tipa 2, odgovoran je za popravak DNK.[10]

Kratke činjenice Dostupne strukture, PDB ...
Kratke činjenice Ponavljanje BRCA2, Identifikatori ...
Kratke činjenice BRCA-2 heliks, Identifikatori ...
Kratke činjenice Identifikatori, Simbol ...
Kratke činjenice Identifikatori, Simbol ...
Kratke činjenice Domrn Tower, Identifikatori ...

BRCA2 i BRCA1 se normalno eksprimiraju u ćelijamama dojke i drugog tkiva, gdje pomažu u obnavljanju oštećene DNK ili uništavanju ćelija ako se DNK ne može popraviti. Uključeni su u popravak oštećenja hromosoma, s važnom ulogom u popravakama greašaka u formiranju dvostrukih lanaca.[11][12] Ako je sam BRCA1 ili BRCA2 oštećen BRCA mutacijama, oštećena DNK se ne popravlja ispravno, a to povećava rizik od raka dojke.[13][14] BRCA1 i BRCA2 opisani su kao "geni osjetljivosti na rak dojke" i "proteini osjetljivosti na rak dojke". Prevladavajući alel ima normalnu tumor-supresivnu funkciju, dok visoko penetrirane mutacije u tim genima uzrokuju gubitak tumorske supresivne funkcije, što je u korelaciji s povećanim rizikom od raka dojke.[15]

Gen BRCA2 nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 13, na poziciji 12.3 (13q12.3).[16] Ljudski referentni gen BRCA2 sadrži 27 egzona, a and the cDNK ima 10.254 baznih parova[17] za kodiranje proteina od 3.418 aminokiselina.[18][19] Karcinom dojke (uključujući i muški): Međuodnosi fenotip – genotip[20][21][22]

Remove ads

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 3.418 aminokiselina, a molekulska težina 384.202 Da.[23]

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

1020304050
MPIGSKERPTFFEIFKTRCNKADLGPISLNWFEELSSEAPPYNSEPAEES
EHKNNNYEPNLFKTPQRKPSYNQLASTPIIFKEQGLTLPLYQSPVKELDK
FKLDLGRNVPNSRHKSLRTVKTKMDQADDVSCPLLNSCLSESPVVLQCTH
VTPQRDKSVVCGSLFHTPKFVKGRQTPKHISESLGAEVDPDMSWSSSLAT
PPTLSSTVLIVRNEEASETVFPHDTTANVKSYFSNHDESLKKNDRFIASV
TDSENTNQREAASHGFGKTSGNSFKVNSCKDHIGKSMPNVLEDEVYETVV
DTSEEDSFSLCFSKCRTKNLQKVRTSKTRKKIFHEANADECEKSKNQVKE
KYSFVSEVEPNDTDPLDSNVANQKPFESGSDKISKEVVPSLACEWSQLTL
SGLNGAQMEKIPLLHISSCDQNISEKDLLDTENKRKKDFLTSENSLPRIS
SLPKSEKPLNEETVVNKRDEEQHLESHTDCILAVKQAISGTSPVASSFQG
IKKSIFRIRESPKETFNASFSGHMTDPNFKKETEASESGLEIHTVCSQKE
DSLCPNLIDNGSWPATTTQNSVALKNAGLISTLKKKTNKFIYAIHDETSY
KGKKIPKDQKSELINCSAQFEANAFEAPLTFANADSGLLHSSVKRSCSQN
DSEEPTLSLTSSFGTILRKCSRNETCSNNTVISQDLDYKEAKCNKEKLQL
FITPEADSLSCLQEGQCENDPKSKKVSDIKEEVLAAACHPVQHSKVEYSD
TDFQSQKSLLYDHENASTLILTPTSKDVLSNLVMISRGKESYKMSDKLKG
NNYESDVELTKNIPMEKNQDVCALNENYKNVELLPPEKYMRVASPSRKVQ
FNQNTNLRVIQKNQEETTSISKITVNPDSEELFSDNENNFVFQVANERNN
LALGNTKELHETDLTCVNEPIFKNSTMVLYGDTGDKQATQVSIKKDLVYV
LAEENKNSVKQHIKMTLGQDLKSDISLNIDKIPEKNNDYMNKWAGLLGPI
SNHSFGGSFRTASNKEIKLSEHNIKKSKMFFKDIEEQYPTSLACVEIVNT
LALDNQKKLSKPQSINTVSAHLQSSVVVSDCKNSHITPQMLFSKQDFNSN
HNLTPSQKAEITELSTILEESGSQFEFTQFRKPSYILQKSTFEVPENQMT
ILKTTSEECRDADLHVIMNAPSIGQVDSSKQFEGTVEIKRKFAGLLKNDC
NKSASGYLTDENEVGFRGFYSAHGTKLNVSTEALQKAVKLFSDIENISEE
TSAEVHPISLSSSKCHDSVVSMFKIENHNDKTVSEKNNKCQLILQNNIEM
TTGTFVEEITENYKRNTENEDNKYTAASRNSHNLEFDGSDSSKNDTVCIH
KDETDLLFTDQHNICLKLSGQFMKEGNTQIKEDLSDLTFLEVAKAQEACH
GNTSNKEQLTATKTEQNIKDFETSDTFFQTASGKNISVAKESFNKIVNFF
DQKPEELHNFSLNSELHSDIRKNKMDILSYEETDIVKHKILKESVPVGTG
NQLVTFQGQPERDEKIKEPTLLGFHTASGKKVKIAKESLDKVKNLFDEKE
QGTSEITSFSHQWAKTLKYREACKDLELACETIEITAAPKCKEMQNSLNN
DKNLVSIETVVPPKLLSDNLCRQTENLKTSKSIFLKVKVHENVEKETAKS
PATCYTNQSPYSVIENSALAFYTSCSRKTSVSQTSLLEAKKWLREGIFDG
QPERINTADYVGNYLYENNSNSTIAENDKNHLSEKQDTYLSNSSMSNSYS
YHSDEVYNDSGYLSKNKLDSGIEPVLKNVEDQKNTSFSKVISNVKDANAY
PQTVNEDICVEELVTSSSPCKNKNAAIKLSISNSNNFEVGPPAFRIASGK
IVCVSHETIKKVKDIFTDSFSKVIKENNENKSKICQTKIMAGCYEALDDS
EDILHNSLDNDECSTHSHKVFADIQSEEILQHNQNMSGLEKVSKISPCDV
SLETSDICKCSIGKLHKSVSSANTCGIFSTASGKSVQVSDASLQNARQVF
SEIEDSTKQVFSKVLFKSNEHSDQLTREENTAIRTPEHLISQKGFSYNVV
NSSAFSGFSTASGKQVSILESSLHKVKGVLEEFDLIRTEHSLHYSPTSRQ
NVSKILPRVDKRNPEHCVNSEMEKTCSKEFKLSNNLNVEGGSSENNHSIK
VSPYLSQFQQDKQQLVLGTKVSLVENIHVLGKEQASPKNVKMEIGKTETF
SDVPVKTNIEVCSTYSKDSENYFETEAVEIAKAFMEDDELTDSKLPSHAT
HSLFTCPENEEMVLSNSRIGKRRGEPLILVGEPSIKRNLLNEFDRIIENQ
EKSLKASKSTPDGTIKDRRLFMHHVSLEPITCVPFRTTKERQEIQNPNFT
APGQEFLSKSHLYEHLTLEKSSSNLAVSGHPFYQVSATRNEKMRHLITTG
RPTKVFVPPFKTKSHFHRVEQCVRNINLEENRQKQNIDGHGSDDSKNKIN
DNEIHQFNKNNSNQAAAVTFTKCEEEPLDLITSLQNARDIQDMRIKKKQR
QRVFPQPGSLYLAKTSTLPRISLKAAVGGQVPSACSHKQLYTYGVSKHCI
KINSKNAESFQFHTEDYFGKESLWTGKGIQLADGGWLIPSNDGKAGKEEF
YRALCDTPGVDPKLISRIWVYNHYRWIIWKLAAMECAFPKEFANRCLSPE
RVLLQLKYRYDTEIDRSRRSAIKKIMERDDTAAKTLVLCVSDIISLSANI
SETSSNKTSSADTQKVAIIELTDGWYAVKAQLDPPLLAVLKNGRLTVGQK
IILHGAELVGSPDACTPLEAPESLMLKISANSTRPARWYTKLGFFPDPRP
FPLPLSSLFSDGGNVGCVDVIIQRAYPIQWMEKTSSGLYIFRNEREEEKE
AAKYVEAQQKRLEALFTKIQEEFEEHEENTTKPYLPSRALTRQQVRALQD
GAELYEAVKNAADPAYLEGYFSEEQLRALNNHRQMLNDKKQAQIQLEIRK
AMESAEQKEQGLSRDVTTVWKLRIVSYSKKEKDSVILSIWRPSSDLYSLL
TEGKRYRIYHLATSKSKSKSERANIQLAATKKTQYQQLPVSDEILFQIYQ
PREPLHFSKFLDPDFQPSCSEVDLIGFVVSVVKKTGLAPFVYLSDECYNL
LAIKFWIDLNEDIIKPHMLIAASNLQWRPESKSGLLTLFAGDFSVFSASP
KEGHFQETFNKMKNTVENIDILCNEAENKLMHILHANDPKWSTPTKDCTS
GPYTAQIIPGTGNKLLMSSPNCEIYYQSPLSLCMAKRKSVSTPVSAQMTS
KSCKGEKEIDDQKNCKKRRALDFLSRLPLPPPVSPICTFVSPAAQKAFQP
PRSCGTKYETPIKKKELNSPQMTPFKKFNEISLLESNSIADEELALINTQ
ALLSGSTGEKQFISVSESTRTAPTSSEDYLRLKRRCTTSLIKEQESSQAS
TEECEKNKQDTITTKKYI
Remove ads

Funkcija

Thumb
Rekombinacijsko popravljanje oštećenja dvostrukog lanca DNK – neki ključni koraci: mutirana ATM (ATM) je protein-kinaza koju regrutira i aktiviraju dvolančani prekidi DNK. Oštećenja dvostruke niti DNK također aktiviraju Fanconijev kompleks jezgarne anemije (FANCA/B/C/E/F/G/L/M).[24] Osnovni kompleks FA monoubikvitinirajući nizvodno cilja na FANCD2 i FANCI.[25] ATM aktivira (fosforilira) CHEK2 i FANCD2[26] CHEK2 fosforilira BRCA1.[27] Sveprisutni su FANCD2 kompleksi sa BRCA1 i RAD51.[28] Protein PALB2 djeluje kao središte,[29] okupljajući BRCA1, BRCA2 i RAD51 na mjestu prekida dvolančane DNK, a također se veže za RAD51C, člana paralognih kompleksa RAD51 RAD51B-RAD51C-RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Kompleks BCDX2 odgovoran je za regrutiranje ili stabilizaciju RAD51 na mjestima oštećenja.[30] RAD51 ima glavnu ulogu u homolognorekombinacijskom popravku DNK tokom poprvljanja dvostrukog lanca. U ovom procesu dolazi do izmjene lanca DNK ovisne o ATP-u u kojoj jedan lanac upada u sekvence uparenih homolognih molekula DNK. RAD51 je uključen u traženje homologije i faze uparivanja niti.

Iako se strukture gena BRCA1 i BRCA2 jako razlikuju, barem su neke funkcije međusobno povezane. Proteini koje proizvode oba gena neophodni su za popravak oštećene DNK (vidi sliku koraka rekombinacijske popravke). BRCA2 veže jednolančanu DNK i direktno stupa u interakciju s rekombinazom RAD51 radi stimulacije[31] i održavanja [32] invazija lanaca, što jer vitalni korak homologne rekombinacije. Lokalizacija RAD51 na prekid dvolančane DNK zahtijeva stvaranje kompleksa BRCA1-PALB2-BRCA2. PALB2 (partner i lokalizator BRCA2)[33] može djelovati sinergijski s himerom BRCA2 (zvanom piccolo ili piBRCA2) za daljnje promicanje invazije niti.[34] Ovi prekidi mogu biti uzrokovani prirodnim i medicinskim zračenjem ili drugom izloženošću okoliša, ali se također događaju kada hromosomi razmjenjuju genetički materijal tokom posebnog tipa ćelijske diobe, koja stvara spermu i jajne ćelije (mejoza). Dvolančani prekidi nastaju i tokom popravljanja unakrsnih veza DNK. Popravljajući DNK, ovi proteini imaju ulogu u održavanju stabilnosti ljudskog genoma i sprečavanju opasna preuređenja gena koji mogu dovesti do krvnih i drugih karcinoma.

Pokazalo se da BRCA2 ima ključnu ulogu u zaštiti od MRE11-ovisne nukleolitske degradacije obrnutih viljuški koje nastaju tokom zastoja replikacije DNK (uzrokovano preprekama kao što su mutacije, interkalirajući agensi itd.).[35]

Kao i BRCA1, BRCA2 vjerovatno regulira aktivnost drugih gena i igra ključnu ulogu u razvoju embrija.

Remove ads

Klinički značaj

Određene varijacije gena BRCA2 povećavaju rizik za rak dojke, kao dio nasljednog sindroma raka dojke-jajnika. Istraživanem su identificirane stotine mutacija u genu BRCA2, od kojih mnoge uzrokuju povećan rizik od raka. BRCA2 mutacije obično su insercije ili delecije malog broja baznih parova DNK u genu. Kao rezultat ovih mutacija, proteinski proizvod gena BRCA2 je abnormalan i ne funkcionira pravilno. Vjeruje se da neispravan protein BRCA2 nije u stanju popraviti oštećenje DNK koje se događa u cijelom genomu. Kao rezultat toga, dolazi do povećanja učestalosti mutacija zbog sklonosti greškama u sintezi translezije, u prošlosti neopravljenih oštećenja DNK, a neke od ovih mutacija mogu uzrokovati nekontroliranu podjelu ćelija u obliku tumora.

Ljudi koji imaju dvije mutirane kopije gena BRCA2 imaju jedan tip Fanconijeve anemije. Ovo stanje uzrokovano je izrazito smanjenim nivoom BRCA2 proteina u stanicama, što omogućava nakupljanje oštećene DNK. Pacijenti sa Fanconijevom anemijom skloni su pojavi nekoliko tipova leukemija (tipova raka krvnih ćelija); solidni tumori, posebno glave, vrata, kože i reproduktivnih organa i supresija koštane srži (smanjena proizvodnja krvnih ćelija koja dovodi do anemija). Žene koje su naslijedile neispravan gen BRCA1 ili BRCA2 imaju rizik od raka dojke i jajnika koji je toliko visok i djeluje tako selektivno da se mnogi nositelji mutacija odluče za profilaksnu operaciju. Bilo je mnogo nagađanja za objašnjenje tako očigledno upečatljive specifičnosti tkiva. Glavne odrednice gdje se javljaju nasljedni karcinomi povezani sa BRCA1 i BRCA2 povezani su sa tkivnom specifičnošću patogena raka, uzročnika koji izaziva hroničnu upalu ili karcinogenom. Ciljano tkivo može imati receptore za patogene, postati selektivno izloženo kancerogenima i infektivnom procesu. Urođeni genomski deficit narušava normalne reakcije i pogoršava osjetljivost na bolesti na organu-meti. Ova teorija se također uklapa u podatke za nekoliko tumorskih supresora izvan BRCA1 ili BRCA2. Glavna prednost ovog modela je ta što sugerira da postoje i neke mogućnosti osim profilaksne operacije.[36]

Osim raka dojke kod muškaraca i žena, mutacije u BRCA2 također dovode do povećanog rizika od rakajajnika, jajovoda, prostate i guštrerače. U nekim studijama, mutacije u središnjem dijelu gena bile su povezane s većim rizikom od raka jajnika i manjim rizikom od raka prostate od mutacija u drugim dijelovima gena. Nekoliko drugih tipova raka također je viđeno u određenim porodicama s BRCA2 mutacijama.

Općenito, naslijeđene mutacije gena (uključujući mutacije u BRCA2) čine samo 5-10% slučajeva raka dojke; specifični rizik od dobijanja raka dojke ili drugog karcinoma za svakoga ko ima mutaciju BRCA2 ovisi o mnogim faktorima.[37]

Remove ads

Germinativne mutacije BRCA2 i efekt osnivača

Sve dosad identificirane mutacije BRCA2 zametne linije naslijeđene su, što ukazuje na mogućnost velikog efekta "osnivača" u kojem je određena mutacija zajednička dobro definiranoj populacijskoj skupini i teorijski se može pratiti do zajedničkog pretka. S obzirom na složenost skrininga mutacija za BRCA2, ove uobičajene mutacije mogu pojednostaviti metode potrebne za skrining mutacija u određenim populacijama. Analiza mutacija koje se javljaju s visokom učestalošću također dopušta proučavanje njihove kliničke ekspresije.[38] Upečatljiv primjer osnivačke mutacije nalazi se na Islandu, gdje jedna BRCA2 (999del5) mutacija predstavlja gotovo sve porodice raka dojke/jajnika.[39][40] Ova mutacija pomjeranja okvira dovodi do visoko skraćenog proteinskog proizvoda. U velikoj studiji koja je ispitivala stotine karcinoma i kontrolne osobe, ova mutacija od 999del5 pronađena je u 0,6% opće populacije. Treba napomenuti da, dok je 72% pacijenata za koje je ustanovljeno da su nositelji imalo umjerenu ili jaku porodičnu istoriju raka dojke, 28% je imalo malu ili nikakvu porodičnu historiju bolesti. To snažno sugerira prisutnost modifikajijskih gena koji utiču na fenotipsku ekspresiju ove mutacije, ili možda interakciju BRCA2 mutacije s faktorima okruženja. Dodatni primjeri mutacija osnivača u BRCA2 dati su u donjoj tabeli. Šablon:Dynamic list

Više informacija Populacija ili podrgupa, Reference(s) ...
Remove ads

Mejoza

U biljke Arabidopsis thaliana , gubitak BRCA2 homologa AtBRCA2 uzrokuje ozbiljne nedostatke i kod muške mejozr i u razvoju ženskih gametocita.[56] Protein AtBRCA2 potreban je za pravilnu lokalizaciju sinaptonemskog kompleksa proteina AtZYP1 i rekombinaza AtRAD51 i AtDMC1. Nadalje, AtBRCA2 je potreban za pravilnu mejotsku sinapsu. Stoga je AtBRCA2 vjerovatno važan za mejotsku rekombinaciju. Čini se da AtBRCA2 djeluje za vrijeme mejoze kako bi kontrolirao korake jednolančane invazije posredovane AtRAD51 i AtDMC1 koji se javljaju tokom mejotske homolognorekombinacijskog popravljanja oštećenja DNK.[56]

Homolozi BRCA2 takođe su bitni za mejozu u gljivice Ustilago maydis (žitna hrđa),[57] oble gliste Caenorhabditis elegans,[58][59] i vinske mšice Drosophila melanogaster.[60]

Miševi koji proizvode skraćene verzije BRCA2 su održivi, ali su sterilni.[61] :Simboli .[62] Aspermatogeneza u ovih mutiranih pacova posljedica je neuspjeha homologne hromosomske sinapse tokom mejoze.

Ponavljajuće sekvence BRC

DMC1 (DNK mejotska rekombinaza 1) je mejoza-specifični homolog RAD51, koji posreduje razmjenu lanaca tokom homologne rekombinacije u popravku. DMC1 promovira stvaranje proizvoda invazije lanca DNK (molekule zglobova) između homolognih molekula DNK. Ljudski DMC1 direktno stupa u interakciju sa svakim od niza ponavljajućih sekvenci u proteinu BRCA2 (zvanom BRC ponavljanja) koji stimulira stvaranje molekula zglobova pomoću DMC1.[63] BRC-ponavljanja u skladu su s motivom koji se sastoji od sekvence od oko 35 visoko konzerviranih aminokiselina koje su prisutne barem jednom u svim proteinima sličnim BRCA2. BRCA2 BRC ponavljanja stimuliraju stvaranje zglobnih molekula, podstičući interakciju jednolančane DNK (ssDNK) s DMC1.[63] ssDNK kompleksirana s DMC1 može se upariti s homolognom ssDNK iz drugog hromosoma tokom faze sinapsije u mejozi, kako bi se formirala zajednička molekula, središnji korak u homolognoj rekombinaciji. Stoga se čini da BRC ponavljajuće sekvence BRCA2 imaju ključnu ulogu u rekombinacijskom popravljanju oštećenja DNA tokom mejotske rekombinacije.

Sve u svemu, čini se da homologna rekombinacija tokom mejoze funkcionira za popravljanje oštećenja DNK i da BRCA2 ima ključnu ulogu u obavljanju ove funkcije.

Remove ads

Neurogeneza

BRCA2 je potreban miševima za neurogenezu i suzbijanje meduloblastoma.[64] Gubitak BRCA2 duboko utiče na neurogenezu, posebno tokom embrionskog i postnatalnog neuronskog razvoja. Ovi neurološki nedostaci proizlaze iz oštećenja DNK.[64]

Epigenetička kontrola

Epigenetičke promjene u ekspresiji BRCA2 (uzrokujući prekomjernu ili nedovoljnu ekspresiju) vrlo su česte kod sporadičnih karcinoma (vidi donju tabelu), dok se mutacije u BRCA2 rijetko nalaze.[65][66][67]

U karcinomu pluća nemalih ćelija, BRCA2 je epigenetički potisnut hipermetilacijom promotora.[68] U ovom slučaju, hipermetilacija promotora značajno je povezana s niskom ekspresijom iRNK i niskom ekspresijom proteina, ali ne i s gubitkom heterozigotnosti gena.

Kod sporadičnog karcinoma jajnika nađen je suprotan učinak. Promotori BRCA2 i 5'-UTR regije imaju relativno malo ili nimalo metiliranih CpG dinukleotida u DNK tumora, u usporedbi s onom netumorske DNK, a pronađena je i značajna korelacija između hipometilacije i > 3-puta veće ekspresije BRCA2.[69] Ovo ukazuje da hipometilacija BRCA2 promotora i 5'-UTR regija dovodi do prekomjerne ekspresije BRCA2-ine IRNK.

Jedan izvještaj ukazuje na određenu epigenetičku kontrolu ekspresije BRCA2 pomoću mikroRNK s miR-146a i miR-148a.[70]

Remove ads

Ekspresija BRCA2 kod raka

U eukariotima, protein BRCA2 ima važnu ulogu u homolognoj rekombinacijskoj popravci. Kod miševa i ljudi BRCA2 prvenstveno posreduje u urednom sastavljanju RAD51 na jednolančanoj (ss) DNK, obliku koji je aktivan za homologno uparivanje i invaziju lanaca..[71] BRCA2 također preusmjersava r RAD51 iz dvolančane DNK i sprečava disocijaciju od ssDNA.[71] Osim toga, četiri paralozi RAD51, koji se sastoje od RAD51B (RAD51L1), RAD51C (RAD51L2), RAD51D (RAD51L3), XRCC2 čine kompleks koji se naziva kompleks BCDX2 (vidi sliku: Rekombinacijska popravka DNK). Ovaj kompleks sudjeluje u regrutiranju ili stabilizaciji RAD51 na mjestima oštećenja.[30] Čini se da kompleks BCDX2 djeluje olakšavajući sastavljanje ili stabilnost RAD51 nukleoproteinskog filamenta. RAD51 katalizira prijenos niti između prekinute sekvence i njenog neoštećenog homologa, kako bi se omogućila ponovna sinteza oštećene regije (vidi homologni modeli rekombinacije).

Neke studije o raku izvještavaju o prekomjerno izraženom BRCA2, dok druge navode o nedovoljno ieksprimiranje BRCA2. Najmanje dva izvještaja su otkrila prekomjernu ekspresiju u nekim sporadičnim tumorima dojke i nedovoljnu ekspresiju u drugim sporadičnim tumorima dojke.[72][73] (vidi Tabelu). Mnogi karcinomi imaju epigenetičke nedostatke u različitim genima za obnavljanje DNK . Ovi nedostaci popravka vjerovatno uzrokuju povećana nepopravljena oštećenja DNK. Prekomjerna ekspresija BRCA2 uočena kod mnogih karcinoma može odražavati kompenzacijsku prekomjernu ekspresiju BRCA i povećanu homolognu rekombinacijsku popravku, kako bi se barem djelimično nosilo s takvim viškom oštećenja DNK. Egawa et al.[74] sugeriraju da se povećana ekspresija BRCA2 može objasniti genomskom nestabilnošću, koja se često javlja kod karcinoma, što indukuje ekspresiju BRCA2 iRNK, zbog povećane potrebe za BRCA2 za popravak DNK.

Karcinom dojke (uključujući i muški): Međuodnosi fenotip – genotip[20][21][22]

Lokacija Fenotip Fenotipski MIM broj Nasljeđivanje

+ oznaka mutacije

 Ključ fenotipskog mapiranja Oznaka lokusa Genski/lokusni MIM broj
1p34.1 Invazivni duktusni 114480 AD*, SMu 3 RAD54L 603615
2q33.1 Zaštitni 114480 AD, SMu 3 CASP8 601763
2q35 Podložnost 114480 AD, SMu 3 BARD1 601593
3q26.32 Somatski 114480 3 PIK3CA 171834
5q34 Podložnost 114480 AD, SMu 3 HMMR 600936
6p25.2 Podložnost (?) 114480 AD, SMu 1 NQO2 160998
6q25 1-q25.2 Somatski 114480 3 ESR1 133430
8q11.23 Somatski 114480 3 RB1CC1 606837
11p15.4 Somatski 114480 3 SLC22A1L 602631
11q22.3 Podložnost 114480 AD, SMu 3 ATM 607585
12p12.1 Somatski 114480 3 KRAS 190070
13q13.1 Podložnost, muški 114480 AD, SMu 3 BRCA2 600185
14q32.33 Podložnost 114480 AD, SMu 3 XRCC3 600675
14q32.33 Somatski 114480 3 AKT1 164730
15q15.1 Podložnost 114480 AD, SMu 3 RAD51 179617
16p12.2 Podložnost 114480 AD, SMu 3 PALB2 610355
16q22.1 Režanjski 114480 AD, SMu 3 CDH1 192090
17q21.33 Podložnost 114480 AD, SMu 3 PHB 176705
17p13.1 Somatski 114480 3 TP53 191170
17q23.2 Somatski 114480 3 PPM1D 605100
17q23.2 Ranopojavna podložnost 114480 AD, SMu 3 BRIP1 605882
22q12.1 Podložnost 114480 AD, SMu 3 CHEK2 604373

Nedovoljna ekspresija BRCA2 sama bi dovela do povećanih nepopravljenih oštećenja DNK. Pogreške replikacije nakon ovih oštećenja dovele bi do povećanih mutacija i raka.

Više informacija Kancer, Nadekspresija/Posdekspresija ...
Remove ads

Interakcije

Pokazalo se da BRCA2 stupa u interakciju sa

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads
Remove ads